腦炎

原創(chuàng)?中華神經(jīng)科雜志?中華神經(jīng)科雜志?2022-12-2018:00?發(fā)表于北京文章來(lái)源：中華神經(jīng)科雜志,2022,55(9)?:931-949作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組摘要自2017年版《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》發(fā)布以來(lái)，國(guó)內(nèi)外發(fā)表了一系列自身免疫性腦炎診治相關(guān)的重要研究成果。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組對(duì)該共識(shí)進(jìn)行更新與完善。學(xué)組于2021年啟動(dòng)修訂工作，組織該領(lǐng)域?qū)＜曳磸?fù)討論而成稿。內(nèi)容包括自身免疫性腦炎的臨床表現(xiàn)、分類、診斷和鑒別診斷、治療及預(yù)后。腦炎是由腦實(shí)質(zhì)的彌漫性或者多發(fā)性炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙。其病理改變以大腦灰質(zhì)與神經(jīng)元受累為主，也可累及白質(zhì)和血管。自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE［1］。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）腦炎被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一系列抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或者突觸蛋白（neuronalcell-surfaceorsynapticprotein）的自身抗體被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)［2］。目前AE患病比例約占腦炎病例的10%~20%，以抗NMDAR腦炎最常見，約占AE病例的54%~80%［3］，其次為抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-richglioma-inactivatedprotein1，LGI1）抗體相關(guān)腦炎與抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-aminobutyricacidtypeBreceptor，GABABR）抗體相關(guān)腦炎等［4,?5,?6,?7］。國(guó)內(nèi)于2010年報(bào)道了首例抗NMDAR腦炎病例，其后陸續(xù)報(bào)道了抗LGI1、GABABR、α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）抗體相關(guān)腦炎、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactinassociatedprotein2，CASPR2）抗體相關(guān)莫旺綜合征（Morvansyndrome）和抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗體相關(guān)腦病等的個(gè)案和病例組［8,?9,?10,?11,?12,?13,?14］。這一大類新型AE，與經(jīng)典的副腫瘤性邊緣性腦炎有明顯不同［15］，其靶抗原位于神經(jīng)元細(xì)胞表面，主要通過(guò)體液免疫機(jī)制引起相對(duì)可逆的神經(jīng)元功能障礙，免疫治療效果良好（表1）［16,?17,?18］。一、臨床表現(xiàn)與臨床分類（一）臨床表現(xiàn)1.前驅(qū)癥狀與前驅(qū)事件：抗NMDAR腦炎常見發(fā)熱、頭痛等前驅(qū)癥狀?？筃MDAR腦炎偶爾可以發(fā)生于單純皰疹病毒（HSV-1）腦炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）病毒感染之后［19,?20］。2.主要癥狀：包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等?？筃MDAR腦炎的癥狀最為多樣。一些AE患者以單一的神經(jīng)或精神癥狀起病，并在起病數(shù)周甚至數(shù)月之后才進(jìn)展出現(xiàn)其他癥狀。不自主運(yùn)動(dòng)在抗NMDAR腦炎中比較常見，可以非常劇烈，包括口面部的不自主運(yùn)動(dòng)、肢體震顫、舞蹈樣動(dòng)作，甚至角弓反張［21］?？筁GI1抗體相關(guān)腦炎患者也可見肢體震顫和不自主運(yùn)動(dòng)。自主神經(jīng)功能障礙包括：竇性心動(dòng)過(guò)速、泌涎增多、竇性心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、中樞性發(fā)熱、體溫過(guò)低和中樞性低通氣等，在抗NMDAR腦炎中相對(duì)多見［21,?22,?23,?24］。3.其他癥狀：（1）睡眠障礙：AE患者可有各種形式的睡眠障礙，包括失眠、快速眼球運(yùn)動(dòng)（rapideyemovement，REM）睡眠行為異常、日間過(guò)度睡眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂，在抗NMDAR腦炎、抗LGI1抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病中較常見。（2）CNS局灶性損害：相對(duì)少見，抗NMDAR腦炎可合并CNS炎性脫髓鞘事件，表現(xiàn)為肢體癱瘓、復(fù)視，可以出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)［25,?26,?27,?28］。（3）周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累：神經(jīng)性肌強(qiáng)直等周圍神經(jīng)興奮性增高的表現(xiàn)見于抗CASPR2抗體相關(guān)莫旺綜合征。抗GABABR抗體相關(guān)邊緣性腦炎可以合并肌無(wú)力綜合征?？苟幕拿笜拥鞍祝╠ipeptidyl-peptidase-likeprotein，DPPX）抗體相關(guān)腦炎常伴有腹瀉［29］。（二）臨床分類根據(jù)不同的抗神經(jīng)元抗體和相應(yīng)的臨床綜合征，AE可分為以下3種主要類型［30］：1.抗NMDAR腦炎：抗NMDAR腦炎是AE的最主要類型，其特征性臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎，與經(jīng)典的邊緣性腦炎有所不同。2.邊緣性腦炎：以精神行為異常、癲癇發(fā)作（通常起源于顳葉）和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖與影像學(xué)符合邊緣系統(tǒng)受累?？构劝彼崦擊让福╣lutamicaciddecarboxylase，GAD）抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關(guān)的腦炎符合邊緣性腦炎的特點(diǎn)［16］。3.其他AE綜合征：包括莫旺綜合征、抗GABAAR抗體相關(guān)腦炎、伴有強(qiáng)直與肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎（progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PERM）、抗DPPX抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病等，這些AE綜合征或者同時(shí)累及中樞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)，或者表現(xiàn)為特征性的臨床綜合征。二、一般診斷流程與診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）AE的診斷流程AE的診斷首先需要綜合分析患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖等結(jié)果，確定其患有腦炎，繼而選擇AE相關(guān)的抗體檢測(cè)予以診斷。AE診斷的一般程序見表2［31］。（二）AE診斷標(biāo)準(zhǔn)［32］1.診斷條件：包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查、確診實(shí)驗(yàn)與排除其他病因4個(gè)方面。A.臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起?。?3個(gè)月），具備以下1個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征。a.邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3個(gè)癥狀中的1個(gè)或者多個(gè)。b.腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)。c.基底節(jié)和（或）間腦>5×106/L），或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥，或者特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性［16］。b.神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常：磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）邊緣系統(tǒng)T2或者液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluidattenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR）異常信號(hào)，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號(hào)（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者正電子發(fā)射體層攝影（positronemissiontomography，PET）邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝。圖1展示了AE患者的典型神經(jīng)影像表現(xiàn)。腦電圖異常，表現(xiàn)為局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。而成年抗NMDAR腦炎患者出現(xiàn)異常δ刷狀波（extremedeltabrush）常對(duì)應(yīng)住院時(shí)間延長(zhǎng)及不良預(yù)后（圖2）。c.與AE相關(guān)的特定類型的腫瘤，例如：邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并卵巢畸胎瘤。C.確診實(shí)驗(yàn)：抗神經(jīng)細(xì)胞抗體陽(yáng)性。其中，抗神經(jīng)元表面抗原抗體和部分抗神經(jīng)突觸胞內(nèi)抗原抗體（如GAD抗體）檢測(cè)主要采用間接免疫熒光法（indirectimmunofluorescenceassay，IIF）。根據(jù)抗原底物分為基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（cellbasedassay，CBA）與基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（tissuebasedassay，TBA）2種。CBA采用表達(dá)神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的轉(zhuǎn)染細(xì)胞，TBA采用動(dòng)物的腦組織切片為抗原底物。CBA具有較高的特異度和敏感度。應(yīng)盡量對(duì)患者的配對(duì)的腦脊液與血清標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1∶1與1∶10。抗神經(jīng)細(xì)胞胞內(nèi)抗原抗體（多數(shù)為副腫瘤抗體）和部分抗神經(jīng)突觸胞內(nèi)抗原抗體［如兩性蛋白（amphiphysin）抗體］檢測(cè)主要采用免疫印跡方法。但其帶來(lái)的假陽(yáng)性或假陰性問(wèn)題不容忽視。因此必要時(shí)需結(jié)合臨床并通過(guò)TBA或CBA予以驗(yàn)證（圖3）。D.合理排除其他病因（參考共識(shí)的鑒別診斷部分）。圖1??自身免疫性腦炎的神經(jīng)影像表現(xiàn)示例。A：抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體相關(guān)腦炎急性期液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）可見左側(cè)基底節(jié)（尾狀核頭及殼核）高信號(hào)；B：抗γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）抗體相關(guān)腦炎急性期FLAIR示雙顳葉內(nèi)側(cè)輕度高信號(hào)，右側(cè)略腫脹；C：該抗GABABR抗體相關(guān)腦炎患者同期彌散加權(quán)成像序列示雙顳葉內(nèi)側(cè)均輕度彌散受限，右側(cè)為著；D：該抗GABABR抗體相關(guān)腦炎患者行PET/CT示右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)高代謝（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉磊供圖）Figure1??Neuroimagingfeaturesofautoimmuneencephalitis圖2??腦電圖異常δ刷狀波。即彌漫性高波幅δ慢活動(dòng)基礎(chǔ)上，疊加節(jié)律性β活動(dòng)（箭頭），在成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎常對(duì)應(yīng)住院時(shí)間延長(zhǎng)及不良預(yù)后（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科許春伶供圖）Figure2??Extremedeltabrushonelectroencephalogram圖3??自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)示例。A：基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（TBA）顯示抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬齒狀回（DG）顆粒細(xì)胞胞核無(wú)熒光，外周神經(jīng)氈（NP）均質(zhì)強(qiáng)熒光間接免疫熒光法顯色×400；B：TBA顯示抗谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核無(wú)熒光，臨近胞核之間存在突觸樣熒光，外周NP弱熒光間接免疫熒光法顯色×400；C：TBA顯示抗Hu抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核強(qiáng)熒光，臨近胞核之間無(wú)突觸樣熒光，外周NP無(wú)熒光間接免疫熒光法顯色×400；D：TBA顯示抗NMDAR抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核無(wú)熒光，外周NP均質(zhì)強(qiáng)熒光，海馬（CA）4區(qū)無(wú)熒光間接免疫熒光法顯色×200；E：TBA顯示抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核無(wú)熒光，外周NP內(nèi)弱外強(qiáng)熒光（白色箭頭示交界處），CA4區(qū)弱熒光間接免疫熒光法顯色×200；F：TBA顯示抗GAD65抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠小腦皮質(zhì)分子層（ML）細(xì)沙狀熒光，皮質(zhì)顆粒細(xì)胞層（GCL）豹紋狀熒光，二者之間單層浦肯野細(xì)胞無(wú)熒光（未標(biāo)記），皮質(zhì)下白質(zhì)（WM）無(wú)熒光間接免疫熒光法顯色×200；G：基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)顯示抗NMDAR抗體強(qiáng)陽(yáng)性間接免疫熒光法顯色×200；H：免疫印跡膜條法分別顯示抗Hu抗體強(qiáng)陽(yáng)性（上），抗CV2抗體強(qiáng)陽(yáng)性（下）（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉磊供圖）Figure3??Diagnostictestingsforneuralautoantibodiesassociatedwithautoimmuneencephalitis2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：包括可能的AE與確診的AE：（1）可能的AE：符合A、B與D3個(gè)診斷條件。（2）確診的AE：符合A、B、C與D4個(gè)診斷條件。（三）自身免疫性邊緣性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足全部以下4項(xiàng)條件可確診自身免疫性邊緣性腦炎［16］：A.亞急性（3個(gè)月內(nèi)迅速進(jìn)展）起病的工作記憶缺陷（短期記憶喪失）、癲癇發(fā)作、精神癥狀，提示邊緣系統(tǒng)受累。B.MRI的FLAIR序列示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)影。C.至少符合以下1項(xiàng)：a.腦脊液白細(xì)胞增多（白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5×106/L）；b.腦電圖提示源自顳葉的癇樣放電或慢波活動(dòng)。D.合理排除其他病因。滿足全部4項(xiàng)條件可確診自身免疫性邊緣性腦炎；若前3項(xiàng)條件中的某1條未能符合，則需抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性才能確診。三、各型AE的臨床特點(diǎn)（一）抗NMDAR腦炎1.臨床特點(diǎn)：（1）兒童、青年多見，女性多于男性。（2）急性起病，一般在2周至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。（3）可有發(fā)熱和頭痛等前驅(qū)癥狀。（4）主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語(yǔ)障礙/緘默、運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降/昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等，自主神經(jīng)功能障礙包括竇性心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、泌涎增多、中樞性低通氣、低血壓和中樞性發(fā)熱等。（5）其他CNS局灶性損害的癥狀，例如復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。2.輔助檢查：（1）腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正?；蛘呱?。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，少數(shù)超過(guò)100×106/L，腦脊液細(xì)胞學(xué)多呈淋巴細(xì)胞性炎癥，可見漿細(xì)胞，腦脊液蛋白輕度升高，特異性寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性，抗NMDAR抗體陽(yáng)性［21，33］。（2）頭顱MRI可無(wú)明顯異常，或者僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)下點(diǎn)片狀FLAIR高信號(hào)；部分病例可見邊緣系統(tǒng)FLAIR和T2高信號(hào)，病灶分布可超出邊緣系統(tǒng)的范圍，少數(shù)病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學(xué)特點(diǎn)［24,?25］。（3）頭顱PET可見雙側(cè)枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底節(jié)代謝升高［34］。（4）腦電圖：呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見于成人重癥患者。（5）腫瘤學(xué)：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見，中國(guó)女性抗NMDAR腦炎患者卵巢畸胎瘤的發(fā)生率為14.3%~47.8%，在重癥患者中比例較高［7，22，24，35］，卵巢超聲和盆腔CT/MRI有助于發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學(xué)檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見［36］。（6）神經(jīng)病理學(xué)檢查：腦實(shí)質(zhì)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞增生、血管周圍間隙及沿腦表面少量B淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，T淋巴細(xì)胞罕見。3.診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Graus與Dalmau標(biāo)準(zhǔn)（2016年）［16］，確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下A、B與C3個(gè)條件：A.6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng)：（1）精神行為異?；蛘哒J(rèn)知障礙；（2）言語(yǔ)障礙；（3）癲癇發(fā)作；（4）運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)；（5）意識(shí)水平下降；（6）自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣。B.抗NMDAR抗體陽(yáng)性：建議以腦脊液CBA法抗體陽(yáng)性為準(zhǔn)。若僅有血清標(biāo)本可供檢測(cè)，除了CBA結(jié)果陽(yáng)性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行IIF予以最終確認(rèn)，且低滴度的血清陽(yáng)性（1∶10）不具有確診意義。C.合理排除其他病因。（二）抗LGI1抗體相關(guān)腦炎1.臨床特點(diǎn)：（1）多見于中老年人，男性多于女性。（2）多數(shù)呈急性或者亞急性起病。（3）主要癥狀包括：癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。（4）癲癇發(fā)作：以各種形式的顳葉癲癇常見，先兆以豎毛發(fā)作（“起雞皮疙瘩”感）多見；面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachialdystonicseizure，F(xiàn)BDS）是該病特征性發(fā)作癥狀，部分患者可出現(xiàn)FBDS，表現(xiàn)為單側(cè)手臂及面部乃至下肢的頻繁、短暫的肌張力障礙樣不自主動(dòng)作，其發(fā)作時(shí)間短暫，一般僅數(shù)秒，發(fā)作頻繁者可達(dá)每日數(shù)十次；可伴有雙側(cè)肌張力障礙樣發(fā)作、感覺異常先兆、愣神、意識(shí)改變等。（5）部分患者合并語(yǔ)言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)和抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（頑固性低鈉血癥）等［37,?38］。2.輔助檢查：（1）腦脊液檢查：多數(shù)腰椎穿刺壓力正常，腦脊液白細(xì)胞數(shù)正常或者輕度升高，特異性寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性。（2）頭顱MRI：多數(shù)可見單側(cè)或者雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（杏仁體與海馬）異常信號(hào)，部分可見杏仁體肥大，以FLAIR相敏感，部分患者可見基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)［39,?40］。（3）PET可見內(nèi)側(cè)顳葉與基底節(jié)區(qū)呈高代謝。（4）腦電圖：FBDS發(fā)作期腦電圖異常比例僅為21%~30%，F(xiàn)BDS發(fā)作間期可表現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側(cè)額顳葉慢波，也可完全正常［41］。（三）抗GABABR抗體相關(guān)腦炎1.臨床特點(diǎn)：（1）主要見于中老年，男性多于女性。（2）急性起病，多在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。（3）主要癥狀包括癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。（4）嚴(yán)重且難治的癲癇發(fā)作是該病主要的特點(diǎn)，以全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作為主，抗癲癇藥物通常無(wú)效，可迅速進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。（5）少數(shù)患者可以合并語(yǔ)言障礙、睡眠障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)。2.輔助檢查：（1）腦脊液檢查：多數(shù)腰椎穿刺壓力正常，少數(shù)壓力升高。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性。（2）多數(shù)患者頭顱MRI可見雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)（海馬、杏仁體）病灶。（3）腦電圖：可見顳葉起源的癲癇放電，以及彌漫或者散在分布的慢波。（4）腫瘤學(xué)檢查：約1/3患者合并小細(xì)胞肺癌，這部分患者可有抗Hu抗體陽(yáng)性，胸部CT與PET可提示肺部惡性腫瘤［8，42］。（四）抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）中位發(fā)病年齡在60歲左右。（2）臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。部分表現(xiàn)為肌顫搐、肌強(qiáng)直等周圍神經(jīng)過(guò)度興奮，可伴有神經(jīng)痛。（3）莫旺綜合征：由抗CASPR2抗體介導(dǎo)的周圍神經(jīng)過(guò)度興奮伴腦病，表現(xiàn)為肌顫搐、肌強(qiáng)直、精神行為異常、失眠、多汗、心律失常等自主神經(jīng)功能障礙和消瘦等，可以發(fā)生猝死。（4）神經(jīng)電生理檢查：在放松狀態(tài)下，可見自發(fā)的持續(xù)快速的二聯(lián)、三聯(lián)或者多聯(lián)的運(yùn)動(dòng)單位放電活動(dòng)，肌顫搐電位和纖顫電位較常見。F波檢測(cè)可見后放電現(xiàn)象，重復(fù)神經(jīng)電刺激可有后放電現(xiàn)象?；颊吣X電圖可見彌漫分布的慢波。（5）少數(shù)患者合并腫瘤，以胸腺瘤多見［10，43,?44］。（五）抗IgLON5抗體相關(guān)腦病該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）中位發(fā)病年齡在60歲左右。（2）以睡眠障礙和運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)行走不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽障礙、中樞性低通氣、舞蹈樣動(dòng)作、口面部不自主運(yùn)動(dòng)等。（3）神經(jīng)影像學(xué)與常規(guī)腦脊液檢查無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)。（4）視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（video-polysomnography，V-PSG）可見阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、REM期睡眠行為障礙，也可見非快速眼球運(yùn)動(dòng)（non-rapideyemovement）睡眠和REM睡眠期均出現(xiàn)的異常運(yùn)動(dòng)、睡眠結(jié)構(gòu)異常。（5）基因檢測(cè)：人類白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）-DRB11001和（或）HLA-DQB10501異常。（6）神經(jīng)病理學(xué)檢查：晚期出現(xiàn)神經(jīng)元丟失與tau蛋白沉積，伴膠質(zhì)細(xì)胞增生，無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)。以海馬、腦干被蓋、下丘腦受累明顯。（7）治療與預(yù)后：多數(shù)對(duì)免疫治療效果不佳，少數(shù)病例有效，可以發(fā)生猝死［45,?46］。（六）抗AMPAR抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）青春期至高齡老人均可發(fā)病，以中老年為主，女性多見［47,?48,?49］。（2）主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎，也可表現(xiàn)為單純性遺忘甚至暴發(fā)性重癥腦炎［49］。（3）3/4患者神經(jīng)影像異常，但無(wú)特異性。2/3患者腦電圖異常。（4）所有患者腦脊液抗AMPAR抗體陽(yáng)性，2/3血清抗體陽(yáng)性，多數(shù)患者腦脊液蛋白升高［48］。（5）半數(shù)以上患者合并肺癌或胸腺瘤［50］。（6）預(yù)后較差，與是否合并腫瘤無(wú)明確相關(guān)性［51］。（七）抗DPPX抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）青春期至老年均可發(fā)病，以中老年為主，男女比例接近2∶1。（2）半數(shù)以上患者出現(xiàn)明顯體重減輕及腹瀉前驅(qū)癥狀；主要臨床表現(xiàn)為精神癥狀（幻覺、過(guò)度驚駭、抑郁）、認(rèn)知功能下降、神經(jīng)興奮性增高（癲癇發(fā)作、震顫、肌陣攣、肌強(qiáng)直）、自主神經(jīng)興奮性增高（腹瀉、睡眠障礙）以及小腦腦干受累癥狀。（3）不足10%患者合并淋巴瘤，有合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡病例報(bào)道。（4）多數(shù)患者神經(jīng)影像正常，僅少數(shù)有白質(zhì)病變。部分病例18F-FDGPET提示雙側(cè)顳葉、丘腦低代謝［52］。（5）約1/4患者腦脊液白細(xì)胞增高。（6）本病對(duì)及時(shí)且足量足療程免疫治療反應(yīng)較好。（7）血清和（或）腦脊液抗DPPX抗體陽(yáng)性［53,?54,?55］。（八）抗GABAAR抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）嬰幼兒至高齡老人均可發(fā)病，中位發(fā)病年齡40歲。（2）主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、行為異常、意識(shí)障礙及不自主運(yùn)動(dòng)。其中尤以癲癇癥狀最為突出，近半數(shù)患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，癲癇發(fā)作形式以及部位亦不固定。（3）40%患者合并腫瘤，其中以胸腺瘤最為常見。（4）本病也可繼發(fā)于單純皰疹病毒性腦炎后。（5）神經(jīng)影像多數(shù)患者表現(xiàn)為皮質(zhì)及皮質(zhì)下多發(fā)病灶，在T2-FLAIR上呈高信號(hào)，以額顳葉受累多見，也可見于頂枕葉及基底節(jié)。病灶部位和數(shù)量可隨著病程而多變，免疫治療后病變減輕或消失［56,?57,?58］。（九）抗mGluR5抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）各年齡段均可發(fā)病，中位發(fā)病年齡35歲。（2）多為亞急性起病，前驅(qū)癥狀包括頭痛、低熱、體重減輕、消化道以及呼吸道癥狀，主要以邊緣系統(tǒng)受累表現(xiàn)為主，包括精神與認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作，可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙以及腦神經(jīng)受累表現(xiàn)等。（3）半數(shù)以上合并腫瘤，特別是霍奇金淋巴瘤，也有合并小細(xì)胞肺癌病例報(bào)道。（4）腦脊液白細(xì)胞增高，多數(shù)患者腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。（5）部分患者頭顱MRI影像有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，除邊緣系統(tǒng)外，額頂枕葉、丘腦、腦橋以及小腦均可受累。（6）部分患者腦電圖檢查可有異常表現(xiàn)，多為局限性或彌漫性慢波，可有癲癇樣放電［59,?60,?61］。（十）抗突觸蛋白-3α抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）中青年發(fā)病，中位發(fā)病年齡44歲。（2）急性起病，前驅(qū)癥狀包括發(fā)熱、頭痛、惡心、腹瀉，逐漸進(jìn)展出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)功能障礙（心率及呼吸頻率加快），嚴(yán)重者有中樞性低通氣。伴有口周不自主運(yùn)動(dòng)、肌陣攣發(fā)作、肌張力障礙。整體類似抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)。（3）目前未見合并腫瘤報(bào)道。（4）神經(jīng)影像學(xué)檢查部分患者有顳葉內(nèi)側(cè)、海馬以及島葉受累。腦脊液白細(xì)胞輕度升高［62,?63］。（十一）抗GAD抗體相關(guān)邊緣性腦炎/癲癇女性患者多于男性，中位發(fā)病年齡為40歲左右，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、近事記憶障礙和精神行為異常，部分患者以顳葉癲癇為唯一表現(xiàn)?？笹AD抗體相關(guān)癲癇是一種以顳葉癲癇為主的急性或慢性癲癇綜合征，可伴有輕度的認(rèn)知功能受損，抗GAD抗體相關(guān)癲癇可能屬于抗GAD抗體相關(guān)邊緣性腦炎的不全表型，某些慢性病程者可能屬于后遺癥，抗癲癇藥物治療效果不佳。部分抗GAD抗體相關(guān)邊緣性腦炎患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能異常、意識(shí)障礙、低鈉血癥?；颊呖珊喜⒔┤司C合征、自身免疫性小腦共濟(jì)失調(diào)以及自身免疫性糖尿病等抗GAD抗體相關(guān)疾?。?4］，少數(shù)患者合并胸腺瘤。輔助檢查：頭顱MRI顯示單側(cè)或者雙顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，主要為T2、FLAIR序列高信號(hào)，增強(qiáng)MRI一般無(wú)明顯強(qiáng)化，部分患者頭顱MRI無(wú)明顯異常，PET/CT可見海馬區(qū)高代謝；2/3的患者腦電圖顯示顳區(qū)局灶性癇樣放電；腦脊液白細(xì)胞數(shù)可正?；虺瘦p度淋巴細(xì)胞炎癥，部分患者特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性?；颊哐搴湍X脊液抗GAD抗體陽(yáng)性，腦脊液抗GAD抗體高滴度的陽(yáng)性具有確診意義［65,?66,?67,?68,?69］。（十二）抗兩性蛋白抗體相關(guān)腦炎臨床特點(diǎn)為：老年患者居多，女性略多于男性。主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、近事記憶障礙和精神行為異常等邊緣系統(tǒng)受累癥狀。也可出現(xiàn)僵人綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓病以及多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病。主要合并小細(xì)胞肺癌和乳腺癌。血清抗兩性蛋白抗體陽(yáng)性具有確診意義［70,?71,?72,?73,?74］。（十三）抗AK5抗體相關(guān)腦炎該病罕見。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）主要累及中老年患者，男性居多。（2）主要表現(xiàn)為快速進(jìn)展性情景遺忘、抑郁、焦慮、行為異常以及精神癥狀。近半數(shù)患者出現(xiàn)體重下降及厭食。不足1/5患者病程晚期合并癲癇。部分患者合并頭痛及味覺障礙。（3）目前沒有本病合并腫瘤報(bào)道，攜帶HLA-DRB103∶01-DQA105∶01-DQB102∶01被認(rèn)為是本病的危險(xiǎn)因素。（4）絕大部分患者出現(xiàn)顳葉T2、FLAIR高信號(hào)，上述病灶會(huì)進(jìn)展為腦萎縮。早期病灶可能會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)化。（5）多數(shù)患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高并伴有特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。（6）腦電圖通常無(wú)癲癇樣放電。（7）神經(jīng)病理學(xué)檢查提示血管周圍及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)大量CD8陽(yáng)性T細(xì)胞浸潤(rùn)，而B細(xì)胞除在血管周圍聚集外，在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)僅散在零星分布。同時(shí)腦實(shí)質(zhì)中廣泛存在激活小膠質(zhì)細(xì)胞。（8）僅約1/5的患者對(duì)一線及二線免疫治療有反應(yīng)［75,?76,?77,?78］。（十四）其他抗神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原抗體相關(guān)腦炎除抗AK5抗體外，仍有相當(dāng)數(shù)量神經(jīng)細(xì)胞特異性抗體針對(duì)胞內(nèi)抗原，但不是直接的致病性抗體。這些抗體通常在合并腫瘤的情況下在患者血清中被檢出，可以作為抗原特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)標(biāo)志物，也被稱為腫瘤神經(jīng)抗體（onconeuralantibodies）。表達(dá)此類抗細(xì)胞內(nèi)抗體患者對(duì)免疫治療反應(yīng)差，預(yù)后更與腫瘤本身治療情況密切相關(guān)。包括抗Hu、Ri、CV2、Ma2抗體等。1.抗Hu抗體相關(guān)腦炎：又稱1型抗神經(jīng)元核抗體（anti-neuronalnuclearantibodytype-1）腦炎。臨床主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎，也可合并或單獨(dú)表現(xiàn)為感覺性神經(jīng)元神經(jīng)病、假性腸梗阻等?？笻u抗體陽(yáng)性成人患者中約80%合并肺癌，特別是小細(xì)胞肺癌［79］，并可與抗GABABR抗體等疊加。在兒童中則與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)。目前也有抗Hu抗體陽(yáng)性但臨床無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病例報(bào)道。絕大多數(shù)抗Hu抗體陽(yáng)性患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對(duì)治療反應(yīng)差［80,?81］。2.抗CV2抗體相關(guān)腦炎：又稱塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5（collapsinresponse-mediatorprotein-5）腦炎，靶抗原位于少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)。臨床表現(xiàn)為腦炎，以邊緣性腦炎為主，也可出現(xiàn)舞蹈病、不自主運(yùn)動(dòng)、腦神經(jīng)受累、小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓病、周圍神經(jīng)病以及假性腸梗阻等。超過(guò)80%合并腫瘤，主要是小細(xì)胞肺癌和胸腺瘤，并可與抗LGI1抗體或抗CASPR2抗體等疊加。早期啟動(dòng)免疫治療及抗腫瘤治療可能帶來(lái)較為理想的預(yù)后［82,?83,?84,?85］。3.抗Ma2抗體相關(guān)腦炎：臨床主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎或間腦炎（可繼發(fā)發(fā)作性睡?。?，也可伴腦干受累，也有類似運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的病例報(bào)告。影像學(xué)上以顳葉內(nèi)側(cè)、間腦或腦干T2、FLAIR高信號(hào)為特點(diǎn)。抗Ma2抗體在年輕患者中與男性睪丸精原細(xì)胞瘤密切相關(guān)，在中老年患者中則與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)并可疊加抗Ma1抗體。除睪丸腫瘤治療徹底的青年男性患者（<45歲）外，抗Ma2抗體相關(guān)腦炎通常對(duì)治療反應(yīng)不佳［86,?87］。4.抗Kelch樣蛋白11（Kelch-likeprotein11）抗體相關(guān)腦炎：該病罕見。報(bào)道病例均為男性。臨床主要表現(xiàn)為菱腦炎，對(duì)應(yīng)腦干和（或）小腦受累癥狀體征，也有少數(shù)表現(xiàn)為邊緣性腦炎。有相當(dāng)比例病例存在聽力下降或耳鳴等前驅(qū)癥狀。與睪丸、縱隔或后腹膜等部位精原細(xì)胞瘤密切相關(guān)［88,?89,?90］。（十五）免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICI）相關(guān)腦炎ICI是一類抗腫瘤的免疫治療生物制劑。ICI通過(guò)阻斷T淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子（包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1及其配體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4）來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫。ICI可能繼發(fā)免疫相關(guān)不良事件（immune-relatedadverseevents），包括腦炎［91,?92,?93,?94］。ICI的使用也可增加副腫瘤性AE的發(fā)生［91］。約1/3的ICI相關(guān)腦炎患者存在抗神經(jīng)抗體或者抗腫瘤神經(jīng)抗體，建議完善相關(guān)抗體檢測(cè)［94］。此外，診斷ICI相關(guān)腦炎需充分排除腦膜癌病、CNS感染和代謝性腦病等。四、AE的鑒別診斷（一）感染性疾病如病毒性腦炎，神經(jīng)梅毒，細(xì)菌、真菌和寄生蟲所致的CNS感染，克雅?。–reutzfeldt-Jakobdisease）等；以及免疫抑制劑或者抗腫瘤藥物相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染性疾病。病毒性腦炎急性期腦脊液抗NMDAR抗體陰性［95］。對(duì)抗神經(jīng)元抗體陰性的邊緣性腦炎，可試用阿昔洛韋抗病毒治療。少數(shù)單純皰疹病毒性腦炎患者在恢復(fù)期重新出現(xiàn)腦炎癥狀，此時(shí)腦脊液病毒核酸轉(zhuǎn)陰而抗NMDAR抗體呈陽(yáng)性，屬于感染后AE，病毒感染可能是AE的誘因之一［19，96,?97］。（二）代謝性與中毒性腦病如韋尼克腦?。╓ernicke′sencephalopathy）、肝性腦病和肺性腦病，青霉素類或者喹諾酮類等抗生素、化療藥物或者免疫抑制劑等引起的中毒性腦病、放射性腦病等。（三）“橋本腦病”如果其同時(shí)存在抗神經(jīng)元表面蛋白抗體，則可視為確診的AE；如果其抗神經(jīng)元抗體陰性，則可視為可能的AE［16］；具體參考《共識(shí)》的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)。（四）CNS腫瘤尤其是彌漫性或者多灶性的腦腫瘤，例如大腦膠質(zhì)瘤病、原發(fā)CNS淋巴瘤、多發(fā)轉(zhuǎn)移癌等。（五）遺傳性疾病如線粒體腦病、甲基丙二酸血癥、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等。（六）神經(jīng)系統(tǒng)變性病如路易體癡呆、額顳葉癡呆、多系統(tǒng)萎縮和遺傳性小腦變性等。五、治療AE的治療包括免疫治療、對(duì)癲癇發(fā)作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復(fù)治療。對(duì)合并腫瘤者進(jìn)行切除腫瘤等抗腫瘤治療。（一）免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療、長(zhǎng)程（維持）免疫治療、升級(jí)免疫治療和添加免疫治療等。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）和血漿置換，已在AE患者中廣泛應(yīng)用［98,?99,?100,?101,?102,?103,?104］。所有首次發(fā)病的AE患者均應(yīng)接受一線免疫治療［98,?99,?100］。對(duì)于可能的AE（參考本共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)），可酌情試用一線免疫治療。靜脈注射糖皮質(zhì)激素（如靜脈注射甲潑尼龍）應(yīng)作為首選的一線免疫治療［104］。一般情況下，應(yīng)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與IVIg；對(duì)于重癥AE患者，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療與IVIg［99］。對(duì)于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎(chǔ)的強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療［28］。二線免疫治療包括利妥昔單抗等抗CD20單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的重癥患者［98,?99，105,?106,?107,?108,?109］。若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)靜脈注射利妥昔單抗治療。若利妥昔單抗無(wú)法獲得，或者存在禁忌證，可考慮使用靜脈注射環(huán)磷酰胺等藥物。在改善長(zhǎng)期預(yù)后方面，二線免疫治療優(yōu)于強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療［98，107］。長(zhǎng)程（維持）免疫治療方案包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和重復(fù)利妥昔單抗等［99，110,?111,?112］。對(duì)于強(qiáng)化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可考慮加用長(zhǎng)程（維持）免疫治療。一般情況下，長(zhǎng)程（維持）免疫治療的療程不少于12個(gè)月。升級(jí)免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗，僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級(jí)至靜脈注射托珠單抗治療［113,?114,?115,?116］。添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射［117,?118］、硼替佐米［119,?120,?121］和低劑量白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）［122］。僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選后，可考慮添加免疫治療（圖4）。圖4??抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的免疫治療流程Figure4??Immunotherapyflowchartforanti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitis所有AE復(fù)發(fā)患者均應(yīng)接受一線免疫治療，并應(yīng)考慮及時(shí)（在一線免疫治療后2周內(nèi)）啟動(dòng)二線免疫治療和（或）長(zhǎng)程（維持）免疫治療。根據(jù)病情嚴(yán)重程度、免疫治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)次數(shù)及治療相關(guān)不良反應(yīng)等個(gè)體情況，復(fù)發(fā)患者的長(zhǎng)程（維持）免疫治療療程應(yīng)達(dá)到12~24個(gè)月。副腫瘤性AE的治療與抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或者突觸蛋白抗體相關(guān)AE的治療類似［123,?124］。對(duì)于T細(xì)胞介導(dǎo)的副腫瘤性AE（如抗Hu抗體相關(guān)腦炎），早期快速出現(xiàn)神經(jīng)元不可逆損傷［125］，因此可能對(duì)免疫治療反應(yīng)欠佳?？紤]到細(xì)胞毒性T細(xì)胞在副腫瘤性AE發(fā)病中的重要作用，一般選擇作用于所有淋巴細(xì)胞的藥物（如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等），也可選擇主要作用于T細(xì)胞的藥物（如他克莫司、環(huán)孢素A等）［123,?124］。1.糖皮質(zhì)激素：一般采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，方法為：甲潑尼龍1000mg/d，連續(xù)靜脈滴注3d，然后改為500mg/d，靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑尼龍40~80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg·kg-1·d-1，2周（或者口服甲潑尼龍，按5mg醋酸潑尼松=4mg甲潑尼龍）；之后每2周減5mg。對(duì)于輕癥患者，可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素。口服激素總療程一般為6個(gè)月。在減停激素的過(guò)程中需要評(píng)估腦炎的活動(dòng)性，注意病情波動(dòng)與復(fù)發(fā)。2.IVIg：根據(jù)患者體重按總量2g/kg，分3~5d靜脈滴注。對(duì)于重癥患者，建議與激素聯(lián)合使用，可每2~4周重復(fù)應(yīng)用IVIg。重復(fù)或者多輪IVIg適用于重癥AE患者和復(fù)發(fā)性AE患者。3.血漿置換：對(duì)于血清抗體陽(yáng)性的重癥AE患者，可考慮使用血漿置換。其中，免疫吸附是一種特殊的治療性血漿置換技術(shù)，能夠通過(guò)吸附柱較為特異地吸附并清除血液中的致病性抗體［126,?127,?128］。血漿置換可與激素聯(lián)合使用［103，129］。若同時(shí)使用IVIg，應(yīng)先予血漿置換，再予以IVIg治療。血漿置換可能難以作用于鞘內(nèi)合成的自身抗體。4.利妥昔單抗：有常規(guī)劑量方案和減低劑量方案可供選擇。常規(guī)方案：按375mg/m2（體表面積）靜脈滴注，每周1次，共給藥3~4次。減量方案：總量600mg（第1天100mg靜脈滴注，第2天500mg靜脈滴注），或者總量400mg（每次100mg，每周1次，連用4次）［105,?106］。如果一線治療無(wú)顯著效果，可以考慮在其后2周左右使用利妥昔單抗。使用利妥昔單抗期間，可酌情監(jiān)測(cè)外周血CD19+淋巴細(xì)胞。5.靜脈注射環(huán)磷酰胺：按750mg/m2（體表面積），溶于100ml生理鹽水，靜脈滴注，時(shí)間超過(guò)1h，每4周1次。連續(xù)應(yīng)用6次或病情緩解后停用。6.嗎替麥考酚酯：常規(guī)口服劑量1000~2000mg/d，分2~3次口服，至少1年。誘導(dǎo)期劑量可用至2500~3000mg/d；動(dòng)態(tài)檢測(cè)周圍血淋巴細(xì)胞亞群與IgG水平有助于劑量的個(gè)體化［110］。主要用于復(fù)發(fā)的患者；也可作為難治性AE的添加免疫治療。該藥致畸風(fēng)險(xiǎn)較高，孕婦慎用。7.硫唑嘌呤：口服劑量為100mg/d，至少1年。用于預(yù)防復(fù)發(fā)。8.托珠單抗：主要用于難治性重癥AE患者。根據(jù)患者體重按8mg/kg靜脈滴注，每4周1次。對(duì)于感染等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，可酌情使用減量方案（2~6mg/kg）。9.鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤：采用甲氨蝶呤10mg（說(shuō)明書用法含鞘內(nèi)注射的產(chǎn)品，用生理鹽水稀釋成10ml）與地塞米松磷酸鈉注射液10mg（2ml），每周1次，連續(xù)3~4周。治療周期中需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征，注意急性化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎、脊髓神經(jīng)根病、白質(zhì)腦病等不良反應(yīng)。10.硼替佐米：每個(gè)療程共21d，單次劑量按1.3mg/m2（體表面積）皮下注射，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8、11天注射），后停藥10d（即從第12天至第21天）。每次與地塞米松20mg聯(lián)用。一般使用1~6個(gè)療程。11.低劑量IL-2：國(guó)內(nèi)尚無(wú)使用報(bào)道。療程共9周。第1周：150萬(wàn)IU/d皮下注射，連用5d；第3周：300萬(wàn)IU/d皮下注射，連用5d；第6周、第9周用法與第3周相同。在國(guó)內(nèi)，利妥昔單抗、托珠單抗等生物制劑用于AE屬于超說(shuō)明書用藥，需要尊重患方的自主決定權(quán)，履行充分的知情同意與藥事程序，注意其增加感染風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。（二）腫瘤的治療抗NMDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除［98，113］。對(duì)于未發(fā)現(xiàn)腫瘤且年齡≥12歲的女性抗NMDAR腦炎患者，建議病后4年內(nèi)每6~12個(gè)月進(jìn)行1次盆腔超聲檢查［21］。AE患者如果合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要維持對(duì)AE的免疫治療，以一線免疫治療為主。（三）癲癇癥狀的控制AE的癲癇發(fā)作一般對(duì)于抗癲癇藥物反應(yīng)較差?？蛇x用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮?類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等?？R西平、拉考沙胺等鈉離子通道阻斷劑可能對(duì)抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者更有效［130］。終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線抗癲癇藥物包括地西泮靜脈推注或者咪達(dá)唑侖肌內(nèi)注射；二線藥物包括靜脈注射丙戊酸鈉；三線藥物包括丙泊酚與咪達(dá)唑侖。丙泊酚可用于終止抗NMDAR腦炎患者難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)?；謴?fù)期AE患者一般不需要長(zhǎng)期維持抗癲癇藥物治療。需要注意的情況包括：奧卡西平可能誘發(fā)或者加重低鈉血癥；抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的特異質(zhì)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，如果使用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等藥物，需要特別注意不良反應(yīng)。（四）精神癥狀的控制可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等。需要注意藥物對(duì)意識(shí)水平的影響和錐體外系不良反應(yīng)等［131］；免疫治療起效后應(yīng)及時(shí)減?？咕癫∷幬?。自身免疫性腦炎治療推薦意見及常用免疫治療方案參見表3［132,?133,?134,?135］，4［99，136］。六、預(yù)后AE總體預(yù)后良好。可使用NEOS（anti-NMDARencephalitisone-yearfunctionalstatus）評(píng)分評(píng)估抗NMDAR腦炎患者預(yù)后（表5）［137,?138］。80%左右的抗NMDAR腦炎患者功能恢復(fù)良好［改良Rankin量表（mRS）評(píng)分0~2分］，患者早期接受免疫治療和非重癥患者的預(yù)后較好。重癥抗NMDAR腦炎患者的平均重癥監(jiān)護(hù)病房治療周期為1~2個(gè)月，病死率在2.3%~9.5%，少數(shù)患者的完全康復(fù)需要2年以上［22,?23，28，35］?？筁GI1抗體相關(guān)腦炎患者的病死率為6%［139］。抗GABABR抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者預(yù)后較差。復(fù)發(fā)：AE患者在癥狀好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定2個(gè)月以上而重新出現(xiàn)癥狀，或者癥狀加重（mRS評(píng)分增加1分及以上）則視為復(fù)發(fā)［25,?26，140］。抗NMDAR腦炎患者復(fù)發(fā)率為12.0%~31.4%，可以單次復(fù)發(fā)或者多次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的間隔平均為5個(gè)月，通常復(fù)發(fā)時(shí)的病情較首次發(fā)病時(shí)輕；腫瘤陰性患者和未應(yīng)用二線免疫治療的患者復(fù)發(fā)率較高。

MAGIMED?美格醫(yī)學(xué)?2022-12-0217:45?發(fā)表于廣東神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病是神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域中的一大類重要疾病，主要累及青中年人群，并具有免疫疾病的復(fù)雜性和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高致死、致殘性的特點(diǎn)，因此受到臨床醫(yī)師和研究者的高度關(guān)注，而自身免疫性腦炎則是神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病中的一類疾病。自身免疫性腦炎自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE），簡(jiǎn)稱自免腦，泛指一類由自身免疫介導(dǎo)的、累及腦實(shí)質(zhì)的炎癥性疾病，可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，大腦不能正常發(fā)揮作用。兒童、青少年、成人均可發(fā)生，發(fā)病率約為十萬(wàn)分之一，男女發(fā)病比例約為1：4。研究顯示，AE患者占腦炎患者總數(shù)的10%~20%，其中以抗N-甲基d-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎最常見，約占AE患者總數(shù)的54%~80%。2018年5月11日，該病被列入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。發(fā)病原因與分類：多數(shù)自身免疫性腦炎的發(fā)病機(jī)制與抗神經(jīng)抗體相關(guān)，抗神經(jīng)抗體主要包括抗神經(jīng)元表面蛋白抗體與抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)蛋白抗體，前者一般屬于致病性抗體，通過(guò)體液免疫機(jī)制引起相對(duì)可逆的神經(jīng)元功能障礙。根據(jù)不同的抗神經(jīng)元抗體和相應(yīng)的臨床綜合征，自免腦可分為抗NMDAR腦炎、抗體相關(guān)的邊緣性腦炎、其他自身免疫性腦炎綜合征3種主要類型。圖：來(lái)源于中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)（2022年版）臨床癥狀：主要臨床癥狀包括精神行為異常（精神病癥狀）、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等；其他癥狀包括睡眠障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）局灶性損害、周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累等。診斷流程：圖：來(lái)源于中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)（2022年版）鑒別診斷：1.?感染性疾?。喝绮《拘阅X炎，單純皰疹病毒性腦炎與流行性乙型腦炎等，神經(jīng)梅毒，細(xì)菌、真菌和寄生蟲所致的CNS感染，Creutzfeldt-Jakob病等以及免疫抑制劑或者抗腫瘤藥物相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染性疾病。病毒性腦炎急性期腦脊液（CSF）抗NMDAR抗體陰性?？股窠?jīng)元抗體陰性的邊緣性腦炎，需考慮單純皰疹病毒性腦炎的可能，少數(shù)單純皰疹病毒性腦炎患者在恢復(fù)期重新出現(xiàn)腦炎癥狀，此時(shí)CSF病毒核酸轉(zhuǎn)陰而抗NMDAR抗體呈陽(yáng)性，屬于感染后AE，病毒感染是AE的誘因之一；2.?代謝性與中毒性腦?。篧ernicke腦病、肝性腦病和肺性腦病等代謝性腦??；青霉素類或者喹諾酮類等抗生素、化療藥物或者免疫抑制劑等引起的中毒性腦病，放射性腦病等；3.?橋本腦病：如果其同時(shí)存在抗神經(jīng)元表面蛋白抗體，則可視為確診的AE；如果其抗神經(jīng)元抗體陰性，則可視為可能的AE；4.?CNS腫瘤：尤其是彌漫性或者多灶性的腦腫瘤，例如大腦膠質(zhì)瘤病、原發(fā)CNS淋巴瘤、多發(fā)轉(zhuǎn)移癌等；5.?遺傳性疾?。喝缇€粒體腦病、甲基丙二酸血癥、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等；6.?神經(jīng)系統(tǒng)變性病：如路易體癡呆、額顳葉癡呆、多系統(tǒng)萎縮和遺傳性小腦變性等。鑒別診斷推薦項(xiàng)目：病原微生物檢測(cè)；副腫瘤綜合征抗體檢測(cè)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病檢測(cè)；周圍神經(jīng)?。股窠?jīng)節(jié)苷脂抗體譜）/郎飛結(jié)節(jié)或旁結(jié)病檢測(cè)等。治療措施：所有自免腦患者都應(yīng)盡可能在疾病早期進(jìn)行相關(guān)治療，癥狀改善或康復(fù)出院后應(yīng)定期復(fù)查，以防復(fù)發(fā)。1.?免疫治療：分為一線免疫治療、二線免疫治療、長(zhǎng)程（維持）免疫治療、升級(jí)免疫治療和添加免疫治療等。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換，已在AE患者中廣泛應(yīng)用。必要時(shí)可相互聯(lián)用、重復(fù)使用或采用二線方案治療。圖：來(lái)源于中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)（2022年版）2.?腫瘤的治療：抗NMDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除。AE患者如果合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療。3.?癲癇癥狀的控制：AE的癲癇發(fā)作一般對(duì)于抗癲癇藥物反應(yīng)較差?？蛇x用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮?類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。4.?精神癥狀的控制：可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等。需要注意藥物對(duì)意識(shí)水平的影響和錐體外系不良反應(yīng)等；免疫治療起效后應(yīng)及時(shí)減?？咕癫∷幬?。圖：來(lái)源于中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)（2022年版）預(yù)后：本病總體預(yù)后良好。大約80%的抗NMDAR腦炎患者功能恢復(fù)良好，但也有12.0%~31.4%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)?？笹ABAbR抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者，預(yù)后較差。檢測(cè)項(xiàng)目簡(jiǎn)介自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)項(xiàng)目是基于臨床常見及部分罕見抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷而開發(fā)的檢測(cè)項(xiàng)目，自免腦抗體的識(shí)別有助于病因的確定、早期的免疫治療以及預(yù)后的判斷，助力臨床精準(zhǔn)診療，從而改善自身免疫性腦炎患者的最終結(jié)局。自免腦抗體檢測(cè)項(xiàng)目詳情：樣本類型的選擇：送檢注意事項(xiàng)：

卒中與神經(jīng)疾病?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-03-2419:29?發(fā)表于浙江自身免疫性腦炎是一種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新近引起關(guān)注的免疫介導(dǎo)性疾病，其臨床表現(xiàn)多種多樣，從相對(duì)輕微或隱匿性的認(rèn)知功能損害到較復(fù)雜的伴有難治性癲癇發(fā)作的腦病。近年來(lái)，隨著對(duì)抗細(xì)胞表面抗原抗體及抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體的認(rèn)識(shí)及抗體檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的自身免疫性腦炎得以診斷。值得注意的是，自身免疫性腦炎的癲癇發(fā)作與自身免疫性癲癇并不是完全相同的概念。對(duì)于自身免疫性腦炎而言，其典型臨床表現(xiàn)以癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能障礙、精神癥狀及不自主運(yùn)動(dòng)為特點(diǎn)，其中癲癇發(fā)作是自身免疫性腦炎常見癥狀，常表現(xiàn)為癲癇局灶性發(fā)作并快速進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)，且對(duì)抗癲癇藥物耐藥。在臨床上針對(duì)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）受體的自身抗體在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起著致病作用，包括某些腦炎和自身免疫性癲癇。本研究總結(jié)了抗GABA受體腦炎的癲癇發(fā)作特點(diǎn)、診斷及治療，以期增加對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。01發(fā)病機(jī)制神經(jīng)自身抗體以細(xì)胞內(nèi)抗原或細(xì)胞膜表面抗原為目標(biāo)。針對(duì)細(xì)胞外神經(jīng)元突觸和細(xì)胞膜蛋白的抗體與癲癇的發(fā)生有關(guān)。抗γ-氨基丁酸（A型/B型）受體［γ-ami-nobutyricacid（A/B）Receptor，GABA（A/B）R］抗體被認(rèn)為是致病性自身抗體，其可能的發(fā)病機(jī)制是改變靶抗原的數(shù)量或功能而起到直接致病作用。GABABR是涉及谷氨酸調(diào)節(jié)系統(tǒng)突觸前和突觸后G蛋白耦連的受體，GABABR抗體與GABABR的B1亞基結(jié)合，抑制突觸傳遞。GABAB1aR在軸突末端介導(dǎo)突觸前抑制谷氨酸的釋放，通過(guò)調(diào)節(jié)N-甲基-D-天門冬氨酸（N-Methyl-D-asparticacid，NMDA）受體激活，限制高活性狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間、激發(fā)頻率并因此防止過(guò)度的神經(jīng)元同步放電，特別是在海馬體中成為網(wǎng)絡(luò)振蕩的關(guān)鍵因素。GABAB1bR更常見于突觸后的樹突部位，且會(huì)引起緩慢的突觸后抑制。小鼠GABABR尤其是GABAB1aR的破壞以及人的某些遺傳變異與顳葉癲癇有關(guān)。有研究推測(cè)，在疾病的初始階段抗γ-氨基丁酸B型受體抗體（γ-aminobu-tyricacidBReceptor-antibody，GABABR-Ab）的阻滯促進(jìn)了大批神經(jīng)元的同步化，從而誘發(fā)了癲癇發(fā)作。因此，GABABR-Ab在腦炎的初期可能起著主要作用。與GABABR自身抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎在2010年首次被描述。GABAAR是1個(gè)配體門控的氯離子通道，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)快速抑制性突觸傳遞，在突觸處大多數(shù)GABAAR包含2個(gè)α亞基、2個(gè)β亞基和1個(gè)γ亞基，排列方式為γ-β-α-β-α，而這種受體的藥理學(xué)或遺傳改變可能會(huì)引起癲癇。據(jù)報(bào)道，在自身免疫性腦炎中GABAAR的α1和β3亞基的自身抗體與癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)有關(guān)，但隨后有人發(fā)現(xiàn)γ2亞基也是自身抗體的靶點(diǎn)。GABAAR抗體與GABAAR結(jié)合可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)和癲癇發(fā)作，針對(duì)GABAAR的α1，β3和γ2亞基的抗體大概通過(guò)交聯(lián)和內(nèi)在化作用導(dǎo)致了突觸GABAAR復(fù)合物的減少，因此GABAAR抗體與一種以癲癇反復(fù)發(fā)作為特征的嚴(yán)重腦炎有關(guān)。02臨床特征最近的研究結(jié)果表明，自身免疫性疾病患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是其他患者的4倍，17.5％的癲癇患者同時(shí)患有自身免疫性疾病。癲癇發(fā)作一般發(fā)生在自身免疫性疾病確診后的1-2年內(nèi)。與成年人比較，患有相同自身免疫性疾病的兒童患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)始終較高，且有數(shù)據(jù)顯示女性患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)更高。相關(guān)研究首先將與GABABR抗體陽(yáng)性的患者相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀描述為邊緣性腦炎，且伴有早期和頻繁的癲癇發(fā)作，而癲癇發(fā)作通常是源于顳葉的局灶性發(fā)作，也可能出現(xiàn)繼發(fā)性泛化和癲癇持續(xù)狀態(tài)。然而有研究發(fā)現(xiàn)在疾病的最早階段只有少數(shù)患者出現(xiàn)了典型的邊緣性腦炎，大多數(shù)人在出現(xiàn)行為障礙之前經(jīng)歷了1個(gè)月的亞急性癲癇發(fā)作階段，且在此階段癲癇發(fā)作間期神經(jīng)系統(tǒng)檢查和腦部磁共振成像（Magneticresonanceimaging，MRI）表現(xiàn)正常，大多數(shù)腦電圖（Electroencephalography，EEG）記錄僅具有非特異性特征。MRI檢查特異性表現(xiàn)為在1個(gè)或2個(gè)顳葉出現(xiàn)橫向弛豫液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)（T2-weightedandfluid-attenuatedinversionrecovery，T2-FLAIR）高信號(hào)改變，T1加權(quán)圖像顯示海馬角信號(hào)較低，表明神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死，這可能與癲癇發(fā)作、腦缺血和缺氧有關(guān)。除此以外，GABAB受體抗體陽(yáng)性患者與癌癥的相關(guān)性高于大多數(shù)其他抗體陽(yáng)性的患者，大約50％的患者可診斷出患有小細(xì)胞肺癌，在極少數(shù)情況下胸腺瘤、惡性黑色素瘤、乳腺癌、直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌、肉瘤樣癌和胃腺癌也可見。一項(xiàng)前瞻性研究描述了中國(guó)抗GABABR腦炎患者的病死率并評(píng)估了死亡的預(yù)測(cè)因素，提供了3個(gè)相關(guān)的發(fā)現(xiàn)：（1）抗GABABR腦炎的病死率為32.1％（9/28）；（2）腫瘤進(jìn)展是抗GABABR腦炎最常見的死亡原因，其次是重癥肺炎、癲癇持續(xù)狀態(tài)和敗血癥感染性休克；（3）高齡、腫瘤、深靜脈血栓形成等并發(fā)癥與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。非副腫瘤性抗GABABR腦炎似乎對(duì)免疫治療反應(yīng)更好，預(yù)后也更好。有趣的是，發(fā)生于45歲之前的抗GABABR腦炎似乎與癌癥無(wú)關(guān)，且GABABR抗體常常只能在血清中發(fā)現(xiàn)。抗GABAAR腦炎的主要癥狀是反復(fù)發(fā)作、無(wú)法控制的癲癇，且常進(jìn)展為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，往往伴隨認(rèn)知功能障礙、行為改變、意識(shí)下降和運(yùn)動(dòng)障礙。不伴隨腫瘤卻患有炎性腦病的兒童一般更容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作，伴隨腫瘤的年齡較大的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作的可能性較小。有研究表明，抗GABAAR抗體可與病毒性腦炎（如單純皰疹病毒1型和人皰疹病毒6型）或與其他神經(jīng)自身抗體如N-甲基-D-天門冬氨酸受體（N-Methyl-D-asparticacidReceptor，NMDAR）、富亮氨酸膠質(zhì)瘤滅活蛋白1（Leucine-richglioma-inactivated1，LGI1），GABABR和谷氨酸脫羧酶（Glutamicaciddecarboxylase65，GAD65）自身抗體共存?？笹ABAAR抗體陽(yáng)性患者除了經(jīng)典的MRI影像學(xué)表現(xiàn)外，往往在邊緣系統(tǒng)外表現(xiàn)出廣泛的T2-FLAIR高信號(hào)病變?？笹ABAAR腦炎主要表現(xiàn)為多灶性單側(cè)或雙側(cè)皮質(zhì)下MRIT2/FLAIR異常，通常涉及顳葉（95％的病例），這些T2/FLAIR改變可在疾病過(guò)程中消失或出現(xiàn)新的病灶，且很少出現(xiàn)造影增強(qiáng)，有時(shí)與患者的癥狀只有有限的相關(guān)性。這些MRI發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)樗鼈儾粌H在抗GABAAR腦炎中很常見（77％的患者），而且還很少出現(xiàn)在其他自身免疫性腦炎中，這就為臨床識(shí)別GABAAR自身免疫性腦炎提供了有價(jià)值的線索。根據(jù)研究及以往經(jīng)驗(yàn)，約40％的抗GABAAR腦炎患者伴隨有腫瘤，主要是胸腺瘤，其他腫瘤如霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤較少，它們可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的改變以及自身免疫。盡管這種疾病很嚴(yán)重，至少部分患者仍然可能對(duì)免疫治療和腫瘤治療有反應(yīng)，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)闹委熆梢垣@得良好的預(yù)后。與其他自身免疫性腦炎比較，抗GABAAR腦炎對(duì)治療的反應(yīng)較NMDAR腦炎差。03診斷雖然患者的影像學(xué)表現(xiàn)可能變化多端，但在邊緣結(jié)構(gòu)中識(shí)別出能夠提示自身免疫性腦炎的特征性表現(xiàn)就能提醒臨床醫(yī)生及時(shí)適當(dāng)?shù)呐R床檢查并早做診斷。這種抗體介導(dǎo)的對(duì)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的攻擊會(huì)導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，因此臨床和影像學(xué)表現(xiàn)取決于潛在免疫反應(yīng)在神經(jīng)系統(tǒng)中的具體位置。GABABR受體抗體陽(yáng)性的患者表現(xiàn)為典型的邊緣腦炎特征，其特征是早期和頻繁的癲癇發(fā)作，在1個(gè)或2個(gè)顳葉出現(xiàn)T2-FLAIR高信號(hào)改變?？笹ABAAR抗體腦炎以癲癇反復(fù)發(fā)作為特征，MRI表現(xiàn)為獨(dú)特的多灶性和皮質(zhì)下T2/FLAIR高信號(hào)，應(yīng)考慮GABAAR抗體相關(guān)性腦炎的可能。此外，這些患者往往在邊緣系統(tǒng)外表現(xiàn)出廣泛的T2-FLAIR高信號(hào)改變。當(dāng)患者出現(xiàn)新發(fā)原因不明的精神狀態(tài)改變時(shí)要考慮自身免疫性腦炎的可能。部分自身免疫性腦炎患者雖然存在嚴(yán)重的神經(jīng)精神功能障礙，但并無(wú)神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)，最終血清抗體檢測(cè)陽(yáng)性，診斷為自身免疫性腦炎。雖然沒有獨(dú)特的診斷特征可以明確地診斷自身免疫性腦炎，但當(dāng)一些復(fù)雜和非典型病例出現(xiàn)新發(fā)精神癥狀時(shí)，及時(shí)進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)、早期診斷并啟動(dòng)治療尤為重要。當(dāng)檢測(cè)GABAR抗體時(shí)，雖然腦脊液似乎比血清對(duì)抗體檢測(cè)更敏感，但血清和腦脊液均應(yīng)同步檢查，以避免假陰性結(jié)果。目前，尚無(wú)針對(duì)抗GABABR抗體腦炎的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。除了腦脊液（Cerebrospinalfluid，CSF）和/或血清中的抗GABABR抗體陽(yáng)性外，診斷通?；诘湫瓦吘壪到y(tǒng)受累的臨床和影像學(xué)證據(jù)。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)，需要考慮抗GABAR腦炎的診斷：（1）血清或腦脊液中抗GABAR抗體檢測(cè)陽(yáng)性；（2）反復(fù)發(fā)作或難治性癲癇；（3）MRI上顯示的炎癥變化；（4）個(gè)人或家族自身免疫疾病史；（5）對(duì)免疫治療反應(yīng)良好；（6）患者出現(xiàn)原因不明的新發(fā)精神癥狀。04治療及早診斷自身免疫性腦炎至關(guān)重要，因?yàn)榧皶r(shí)開始免疫抑制治療可以控制癲癇發(fā)作或減少癲癇發(fā)作頻率。在機(jī)制上免疫治療和腫瘤治療都是病因治療，而抗癲癇藥物是對(duì)癥治療。對(duì)于抗GABAR腦炎目前的主要治療方法是手術(shù)切除伴隨的惡性腫瘤并進(jìn)行一線免疫治療。大多數(shù)抗GABABR腦炎經(jīng)過(guò)免疫治療可實(shí)現(xiàn)癲癇發(fā)作完全或部分緩解，而肺癌患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)較差。一線免疫療法包括甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換療法以及上述療法的組合。根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，自身免疫性腦炎有可能復(fù)發(fā)，有研究建議在甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療后應(yīng)持續(xù)一段時(shí)間口服潑尼松龍治療。自身免疫性腦炎患者如果癥狀嚴(yán)重，癥狀在發(fā)病10-14d后仍未改善，可以考慮使用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺二線治療。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，不應(yīng)單獨(dú)使用免疫治療以控制癲癇發(fā)作，而應(yīng)與抗癲癇藥物聯(lián)合使用，以優(yōu)化對(duì)于癲癇發(fā)作的控制，且口服免疫抑制劑如強(qiáng)的松、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤或利妥昔單抗可使抗癲癇藥物維持在最低有效劑量，以減少副作用。適當(dāng)?shù)拿庖咧委熀笞陨砻庖咝阅X炎患者的癲癇發(fā)作緩解率很高，似乎不需要長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物來(lái)控制其癲癇發(fā)作。與成人比較，年輕患者在停用抗癲癇藥物后更容易實(shí)現(xiàn)無(wú)癲癇發(fā)作。對(duì)于抗GABAAR腦炎患者，一旦癲癇發(fā)作得到控制，抗癲癇藥物可以逐漸減量，對(duì)于腦炎后腦損傷和內(nèi)側(cè)顳葉萎縮的患者，則可能需要長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作。抗體能否反映疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后，目前還存在較大的爭(zhēng)議。據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血清和腦脊液的抗體滴度與初始病情嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，且腦脊液抗體滴度還可以反映疾病的短期預(yù)后。國(guó)外研究表明，經(jīng)治療后抗體滴度的下降預(yù)示著結(jié)局良好。05結(jié)束語(yǔ)抗GABAR腦炎的預(yù)后相對(duì)于抗NMDAR腦炎差，影響抗GABAR腦炎預(yù)后的因素有待進(jìn)一步研究。就治療而言，藥物的選擇、治療療程及治療時(shí)機(jī)也有待進(jìn)一步確認(rèn)，因此仍有待大樣本的實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行闡明。卒中與神經(jīng)疾病??2021年10月第28卷第5期作者：李競(jìng)一潘松青（武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

??????腦炎是由于感染或自身免疫原因引起的腦病，臨床表現(xiàn)多樣，可有頭痛、發(fā)熱等非特異性癥狀，也可有意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、認(rèn)知下降、精神行為改變、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙、肢體麻木乏力等局灶性神經(jīng)功能異常，重者會(huì)危及生命。??????感染相關(guān)腦炎據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為：感染性、感染伴發(fā)免疫、感染繼發(fā)免疫及類感染性。因機(jī)制不同，治療原則有所不同，早期明確診斷對(duì)個(gè)體化治療、改善預(yù)后非常重要。??????近期伴隨著新冠病毒感染高峰的到來(lái)，我科迎來(lái)了多例“新冠感染相關(guān)腦炎/腦?。ㄐ鹿谀X）”的患者。?????病例1?16歲男性，以“發(fā)熱、意識(shí)障礙2天”入院，病程中精神行為異常、認(rèn)知下降明顯。鼻咽試紙SARS-CoV-2?PCR陽(yáng)性，腦脊液蛋白含量輕度增高，mNGSSARS-CoV-2病毒RNA陽(yáng)性，腦電圖異常，磁共振示腦橋/雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（累及海馬）多發(fā)異常信號(hào)灶。診斷：“病毒感染伴發(fā)自身免疫性腦炎”，予抗病毒聯(lián)合免疫治療2周，意識(shí)轉(zhuǎn)清、認(rèn)知較前改善、復(fù)查頭顱磁共振病灶縮小。?????病例2?73歲男性，以“發(fā)熱咳痰3周、精神行為異常1周”入院。腦脊液mNGS陰性、蛋白含量輕度升高，腦電圖異常，頭顱磁共振陰性，PET-CT雙側(cè)大腦皮層多區(qū)域低代謝。外院抗病毒治療1周癥狀不緩解。考慮“病毒感染繼發(fā)自身免疫性腦炎”，加用免疫治療，癥狀改善。什么是“新冠腦”，具體有哪些典型癥狀??????新冠病毒對(duì)人體的感染是廣泛而持久的，研究發(fā)現(xiàn)感染早期就在包括大腦的多種組織中復(fù)制，新冠病毒RNA甚至在癥狀出現(xiàn)后230天還能檢測(cè)到。???????新冠病毒相關(guān)腦炎/腦病一般與病毒感染有時(shí)間相關(guān)性，多在發(fā)熱、咳嗽、乏力等病毒感染癥狀出現(xiàn)后1天至2周內(nèi)發(fā)病。臨床多表現(xiàn)為急性出現(xiàn)的頭痛、精神錯(cuò)亂、記憶下降、癲癇發(fā)作，少數(shù)表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)、呼吸抑制，等重癥。部分患者會(huì)遺留一些長(zhǎng)期癥狀，精神神經(jīng)障礙持續(xù)半年以上。腦電圖多異常；磁共振可見邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)區(qū)、大腦皮層、腦干等部位單發(fā)或多發(fā)異常信號(hào)灶，可有片狀強(qiáng)化，后期可出現(xiàn)局部腦萎縮；PET-CT可見腦代謝下降。腦脊液可有炎性改變，部分能檢測(cè)到新冠病毒RNA、神經(jīng)元抗原相關(guān)抗體；血、腦脊液炎癥因子升高。新冠感染還可能導(dǎo)致哪些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的出現(xiàn)??????除外腦炎/腦病，新冠感染后因免疫系統(tǒng)被激活、產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、神經(jīng)元抗體，還可能誘發(fā)急性播散性腦脊髓炎、脊髓炎、視神經(jīng)、肌炎、顱神經(jīng)炎、格林巴利綜合征等其它神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病的發(fā)生。??????此外新冠病毒感染后呼吸系統(tǒng)受累，頻繁嘔吐、腹瀉、進(jìn)食少還可能出現(xiàn)因缺氧、低鈉低氯、肝功能異常、凝血功能異常等，誘發(fā)代謝性腦病、腦梗死、靜脈竇血栓形成的發(fā)生。哪些人容易出現(xiàn)該類疾病，為什么會(huì)發(fā)生？??????病毒感染可通過(guò)直接損傷腦組織、誘發(fā)自身免疫反應(yīng)和類感染3種機(jī)制引起腦炎的發(fā)生。目前報(bào)道病例發(fā)現(xiàn)，新冠感染后的腦炎癥狀更容易累及既往無(wú)基礎(chǔ)疾病的青壯年，具體原因尚不清楚，可能與這類患者免疫狀態(tài)活躍有關(guān)。如何緩解和避免“新冠腦”??????新冠腦的治療主要包括抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及糾正低氧、電解質(zhì)紊亂、凝血異常等內(nèi)環(huán)境紊亂。各環(huán)節(jié)的側(cè)重及治療療程需以發(fā)病機(jī)制為導(dǎo)向，綜合以下因素決定：1.腦炎癥狀的輕重、持續(xù)時(shí)間，發(fā)病距新冠病毒感染的時(shí)間；2.機(jī)體免疫、炎癥狀態(tài)，是否存在引起腦炎癥狀的責(zé)任病灶、責(zé)任病原體及抗體，以及這些指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化；3.是否存在低鈉低氯、缺氧、肝功能異常等可能誘發(fā)腦病的其它指標(biāo)異常。??????此外放松的心情、充足良好的睡眠、家屬的關(guān)愛及耐心照顧、高蛋白足夠能量的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)避免“新冠腦”，促進(jìn)患者腦炎癥狀的恢復(fù)及感染的有效控制也起著非常重要的作用。

山東醫(yī)藥?脫髓鞘及自免腦二三事?2022-11-2519:29?發(fā)表于浙江自身免疫性腦炎（AE）是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。研究顯示，AE患者占腦炎患者總數(shù)的10%-20%，其中以抗N-甲基d-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎最常見，約占AE患者總數(shù)的80%。AE的治療從選擇廣譜的免疫抑制劑到抗體介導(dǎo)的靶向治療較前均有較大進(jìn)展。糖皮質(zhì)激素（GC）用于AE治療時(shí)可以廣泛抑制炎癥進(jìn)程，然而GC對(duì)抗體介導(dǎo)的免疫過(guò)程特異性較差，因此治療AE的療效有限；抗體介導(dǎo)的靶向治療可涉及AE發(fā)病機(jī)制的不同過(guò)程，包括自身抗體、其他免疫介質(zhì)、B細(xì)胞和短壽命漿細(xì)胞等；針對(duì)淋巴細(xì)胞增生的抗惡性腫瘤細(xì)胞增生藥物（如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等）也可用于難治性AE的治療，或可維持緩解；此外，自身免疫和炎癥過(guò)程相關(guān)的特異性細(xì)胞因子（如托珠單抗、低劑量IL-2）對(duì)AE的治療也有較好的療效?，F(xiàn)將AE的臨床治療策略綜述如下。一線免疫治療????常見的一線免疫治療藥物包括GC、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換（PLEX）。目前雖沒有令人信服的證據(jù)表明任何特定的治療方案更優(yōu)越，但往往將GC作為首選藥物，其次是IVIg和PLEX。當(dāng)使用一線藥物進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)，最常見的組合為GC聯(lián)合IVIg或GC聯(lián)合PLEX。但是，對(duì)于糖尿病和1型糖尿病相關(guān)抗體（如GAD65）血清陽(yáng)性的患兒不鼓勵(lì)使用GC，通常將IVIg作為初始治療。對(duì)于兒童患者、自主神經(jīng)不穩(wěn)定或配合度差的患者，不宜進(jìn)行PLEX。對(duì)于GC和IVIg耐受性差的患者，多數(shù)應(yīng)用PLEX是有效的。????1.1GC?當(dāng)GC與細(xì)胞內(nèi)GC受體結(jié)合時(shí)，可抑制編碼細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、炎癥酶、受體和蛋白質(zhì)等多種促炎基因的轉(zhuǎn)錄，且可導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭、抑制Th1細(xì)胞分化，并引起巨噬細(xì)胞功能紊亂和嗜酸性粒細(xì)胞凋亡。從過(guò)去10年的臨床觀察研究中可以明顯看出，GC對(duì)AE雖有治療作用，但在使用時(shí)應(yīng)考慮如下問(wèn)題：首先，AE在急性期與感染性腦炎的鑒別比較困難，常延誤GC的使用。其次，GC對(duì)減少循環(huán)中B細(xì)胞數(shù)量的作用遠(yuǎn)小于減少T細(xì)胞數(shù)量，且對(duì)血清抗體效價(jià)的影響也比較有限。由于這種疾病主要由抗體介導(dǎo)，因此治療時(shí)需考慮將GC與其他以免疫球蛋白（Igs）和B細(xì)胞為靶點(diǎn)的免疫治療藥物相結(jié)合，才能更加有效地治療AE。第三，GC可能誘發(fā)或加重與不良事件相關(guān)的精神癥狀，如抑郁、失眠、躁動(dòng)和精神病等多種醫(yī)療并發(fā)癥。因此，臨床醫(yī)生在應(yīng)用AE治療的過(guò)程中，必須權(quán)衡GC的臨床益處和有害影響。????1.2IVIg?IVIg是從1000多名捐獻(xiàn)者采集的血漿庫(kù)中提取的血液制品，大劑量IVIg（1-2g/kg）可通過(guò)自身抗體中和、阻斷FcγR活化、上調(diào)FcγRIIB抑制、抑制補(bǔ)體、細(xì)胞因子和白細(xì)胞遷移等機(jī)制發(fā)揮多種抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。IVIg目前已被證實(shí)對(duì)多種自身免疫性和炎癥性疾病有效，其中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的適應(yīng)證包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、吉蘭-巴雷綜合征和重癥肌無(wú)力等。IVIg雖可作為AE的單藥治療，但更常在高劑量GC、PLEX、利妥昔單抗或其他免疫治療藥物之后應(yīng)用或與之聯(lián)合使用。IVIg的不良反應(yīng)較GC小，且較PLEX更方便、經(jīng)濟(jì)。????1.3PLEX和免疫吸附療法?PLEX可有效去除血漿中的自身抗體和其他病理物質(zhì)，并可通過(guò)改變淋巴細(xì)胞數(shù)量及其分布、T抑制細(xì)胞功能和T輔助細(xì)胞表型來(lái)調(diào)節(jié)免疫功能。單用GC往往不足以改善自身抗體介導(dǎo)的免疫過(guò)程，但同時(shí)應(yīng)用PLEX或IVIg可從循環(huán)中直接清除或中和自身抗體，這顯示了其協(xié)同作用。此外，PLEX可促進(jìn)抗體生成細(xì)胞的增殖，這一機(jī)制可能增加這些細(xì)胞對(duì)免疫抑制劑和化療藥物的敏感性。????免疫吸附是一種純化的復(fù)合物，可以選擇性地從分離的血漿中去除Igs。在一項(xiàng)對(duì)AE患者治療的研究中，報(bào)道了免疫吸附與PLEX治療效果等效。此外，近期關(guān)于使用免疫吸附法治療AE的報(bào)道顯示，在早期隨訪時(shí)，腦脊液抗體滴度下降了64%，表面抗體陽(yáng)性患者在免疫吸附后病情較前迅速改善。這表明GC聯(lián)合免疫吸附可快速減少抗體滴度，從而加速病情的恢復(fù)。二線免疫治療????目前已有證據(jù)顯示，20%-50%的AE患者對(duì)一線治療反應(yīng)欠佳，并表現(xiàn)出持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)損害，需進(jìn)行二線治療。研究表明，經(jīng)二線治療后神經(jīng)功能預(yù)后更好且復(fù)發(fā)率更低，不良反應(yīng)可控?？紤]到疾病的嚴(yán)重程度、對(duì)一線免疫治療的反應(yīng)、復(fù)發(fā)和其他臨床指標(biāo)，對(duì)于啟動(dòng)二線免疫治療合適時(shí)間的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)尚未建立，但一些專家認(rèn)為盡快開始二線免疫治療是有利的。然而，這些藥物并非沒有缺點(diǎn)，也不對(duì)所有患者有效。因此，是否應(yīng)用二線免疫治療需綜合考慮。????2.1達(dá)雷木單抗?一些抗體介導(dǎo)的AE患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)免疫治療仍無(wú)反應(yīng)，這種治療耐藥性的病理生理學(xué)尚不完全清楚，可能與長(zhǎng)壽漿細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制有關(guān)。達(dá)雷木是一種抗CD38抗體，可通過(guò)耗盡漿細(xì)胞和修飾各種T細(xì)胞功能而發(fā)揮作用，是治療AE的新藥物。SCHEIBE等于2020年首次報(bào)道了1例抗CASPR2免疫性腦炎，該患者患有危及生命的難治性免疫性腦炎，需要在重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行治療和機(jī)械通氣，由于該患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)和升級(jí)的免疫治療（甲基潑尼松龍、PLEX、免疫吸附、IVIg、利妥昔單抗和硼替佐米）均無(wú)反應(yīng)，因此接受了13個(gè)周期的達(dá)雷木治療，并在8個(gè)周期后病情開始好轉(zhuǎn)，運(yùn)動(dòng)、行為和中樞呼吸障礙較前改善，終止鎮(zhèn)靜并撤下呼吸機(jī)；后逐漸可以用簡(jiǎn)單的句子說(shuō)話，并能站立，復(fù)查抗CASPR2抗體滴度較前明顯降低，特別是腦脊液中的抗體滴度較前顯著降低。這表明達(dá)雷木聯(lián)合免疫治療和PLEX通過(guò)耗竭自身反應(yīng)性漿細(xì)胞，從而明顯降低致病性抗體水平，表現(xiàn)出顯著的臨床療效。????2.2利妥昔單抗??利妥昔單抗是一種針對(duì)CD20的部分人源化單克隆抗體，目前被廣泛應(yīng)用于治療各種自身免疫性疾病，且在治療多種自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均有明顯效果。利妥昔單抗可通過(guò)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、補(bǔ)體激活和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡耗盡幼稚B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。在視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MOSD）中，隨著記憶B細(xì)胞的耗竭，復(fù)發(fā)率顯著降低。利妥昔單抗在IgG4相關(guān)疾病治療中的高效性可進(jìn)一步支持利妥昔單抗在AE中的應(yīng)用，其中IgG4亞類抗體占主導(dǎo)地位，如抗LGI1、抗CASPR2和抗IgGLN5腦炎。利妥昔單抗對(duì)CD20陰性細(xì)胞（包括長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞）無(wú)靶向作用，從而降低了不良的免疫抑制作用。????2.3環(huán)磷酰胺?環(huán)磷酰胺是一種抑制細(xì)胞增殖的烷基化劑，對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞均有影響，可作為免疫抑制劑用于治療威脅生命或嚴(yán)重的風(fēng)濕病和腎臟疾病，如抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎、狼瘡性腎炎和其他系統(tǒng)性血管炎等。環(huán)磷酰胺通常不用于自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，且在AE治療的二線藥物中不如利妥昔單抗受歡迎，同時(shí)其潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)（如骨髓抑制、不孕、出血性膀胱炎及增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)等）亦使其優(yōu)先使用級(jí)降低。但與其他二線藥物中的免疫治療藥物相比，它的低成本（與利妥昔單抗相比）和對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的直接抑制作用（與一線藥物不同）為其應(yīng)用積累了較多的臨床經(jīng)驗(yàn)，這有助于證明其在難治性病例中使用的合理性。????2.4霉酚酸酯和硫唑嘌呤?除利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺外，霉酚酸酯和硫唑嘌呤用于一線治療療效不佳和復(fù)發(fā)患者也有較好療效，且在歐洲的使用較美國(guó)更為普遍（15%vs5%）。理論上講，它們對(duì)于治療抗體陰性的疾病是有益的，尤其是對(duì)于抗體與細(xì)胞免疫在發(fā)病機(jī)制中的作用不明確的疾病。????2.5托珠單抗??托珠單抗是一種針對(duì)IL-6受體的單克隆抗體，是目前用于難治性AE治療的新藥物。IL-6是成漿細(xì)胞和漿細(xì)胞存活的關(guān)鍵介質(zhì)，可促進(jìn)CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化，誘導(dǎo)CD4+輔助性T細(xì)胞分化為產(chǎn)生IL-17的輔助性T細(xì)胞，并抑制這些細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，這都會(huì)導(dǎo)致自身免疫性的組織損傷。托珠單抗與可溶性膜結(jié)合IL-6受體結(jié)合，可以抑制IL-6與受體的結(jié)合，導(dǎo)致IL-6介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)被阻斷。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，將一線治療失敗的AE患者分為利妥昔單抗組、托珠單抗組和無(wú)添加治療組，在所有時(shí)間點(diǎn)上，托珠單抗組mRS值≤2的患者明顯多于其他兩組；托珠單抗治療的第2個(gè)月，60%的患者mRS值≤2，與利妥昔單抗組相比均明顯改善。另外有研究報(bào)道了3例對(duì)GC、IVIg、利妥昔單抗及抗代謝藥物均不敏感的長(zhǎng)期患病兒童，使用托珠單抗1個(gè)月后，其中2例獲得良好效果。托珠單抗在兒童AE的治療中表現(xiàn)出了良好的耐受性，但需對(duì)細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝酶和脂質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)來(lái)預(yù)防其不良反應(yīng)。????2.6硼替佐米??硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，可有效消耗漿細(xì)胞，因此被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。目前雖已有多種蛋白酶體抑制劑被批準(zhǔn)使用，但僅有硼替佐米被批準(zhǔn)用于難治性AE的二線治療，是治療AE的一種新藥。目前，已有2例報(bào)告顯示硼替佐米對(duì)治療嚴(yán)重抗NMDAR腦炎具有較好的療效。在一單獨(dú)的病例系列研究中，5例抗NMDAR腦炎患者接受1-6次硼替佐米治療后表現(xiàn)出從認(rèn)知缺陷改善到臨床癥狀完全緩解的效果。在另一研究中，在硼替佐米治療前，5例重度難治性抗NMDAR腦炎患者處于植物人狀態(tài)，但在8個(gè)月的隨訪期間，3例在硼替佐米治療后2個(gè)月內(nèi)意識(shí)狀態(tài)得到改善。最新報(bào)道顯示，硼替佐米用于治療重癥抗NMDAR腦炎兒童時(shí)也取得了良好效果，或可作為抗NMDAR腦炎患兒治療的有效選擇。硼替佐米的部分不良反應(yīng)包括感染、胃腸道不耐受、周圍神經(jīng)病變和細(xì)胞減少等。????2.7IL-2?自身免疫條件下可以出現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量和功能的失調(diào)，而IL-2作為Treg分化、生存和功能的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子，在維持自身免疫耐受方面發(fā)揮重要作用。因Treg對(duì)IL-2的激活閾值低于對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的激活閾值，因此低劑量的IL-2可以選擇性地增加Treg的功能，且不具有促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)的作用。低劑量的IL-2可優(yōu)先激活T調(diào)節(jié)細(xì)胞，而高劑量的IL-2優(yōu)先激活CD8+效應(yīng)T細(xì)胞，因此，使用低劑量IL-2治療包括AE在內(nèi)的多種自身免疫性疾病越來(lái)越受到關(guān)注。IL-2的用法為150萬(wàn)IU/d，4次皮下注射，間隔3周。有研究顯示，10例患者因難治性AE接受低劑量IL-2治療，在4個(gè)治療周期后，60%的患者癥狀改善，無(wú)患者出現(xiàn)病情惡化。IL-2的不良反應(yīng)包括嗜酸性粒細(xì)胞增多、亞臨床甲亢、嗜中性白血球減少、胃腸道不耐受及流感樣癥狀。輔助治療????3.1抗癲癇治療?一項(xiàng)對(duì)AE患者的研究分析顯示，在進(jìn)行初始免疫治療后的2-4周，51.2%的患者未出現(xiàn)癲癇發(fā)作，24.4%的患者癲癇發(fā)作次數(shù)顯著減少。在6個(gè)月后，73.2%的患者未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。除了免疫治療外，持續(xù)使用抗癲癇藥物進(jìn)行對(duì)癥治療可促進(jìn)功能恢復(fù)，并顯著減輕患者痛苦。在自身免疫性疾病恢復(fù)之前，癲癇發(fā)作可能很難控制，經(jīng)常需要藥物誘導(dǎo)昏迷。至今尚無(wú)證據(jù)表明哪種抗驚厥藥物比其他藥物更有效。由于左乙拉西坦的神經(jīng)精神不良反應(yīng)，當(dāng)出現(xiàn)急性精神行為異常時(shí)很難區(qū)分是疾病還是藥物所導(dǎo)致，因此一般不推薦使用。拉莫三嗪、苯二氮?類和拉考沙胺對(duì)認(rèn)知功能沒有較大影響，可以考慮使用。????3.2抗精神異常治療?在免疫治療開始之后，藥物可以安全有效地用于治療AE患者的精神疾病。苯二氮?類藥物（通常是高劑量的）在疾病早期常用于治療躁動(dòng)、癲癇和緊張癥。在部分以緊張癥為突出特征的患兒中應(yīng)避免使用抗精神病藥物，以免誘發(fā)抗精神病藥物惡性綜合征。????3.3電驚厥療法（ECT）?AE可能出現(xiàn)神經(jīng)和精神癥狀相結(jié)合的表現(xiàn)，且均可占主導(dǎo)地位。有證據(jù)表明僅使用免疫抑制治療不能控制所有癥狀，特別是精神癥狀。一些研究表明，可應(yīng)用ECT來(lái)管理在免疫抑制治療開始后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)仍持續(xù)存在的自主神經(jīng)功能癥狀、緊張和精神異常。惡性緊張癥是抗NMDAR腦炎的一種嚴(yán)重和危及生命的神經(jīng)精神并發(fā)癥，除了免疫抑制療法外，通常還需要有針對(duì)性的治療，而ECT即為一種有效且耐受性好的治療方法。一些患者在ECT后取得了顯著療效，昏迷、緊張、精神病和妄想等癥狀均有明顯改善。????3.4其他治療?AE的恢復(fù)期時(shí)間往往較長(zhǎng)，積極主動(dòng)地進(jìn)行身體、職業(yè)和語(yǔ)言治療以及心理健康服務(wù)，可以極大地改善患者的預(yù)后并重新融入他們的群體；對(duì)伴發(fā)腫瘤的患者，則應(yīng)積極切除治療。復(fù)發(fā)治療????AE患者可在完全或部分康復(fù)后出現(xiàn)癥狀惡化，復(fù)發(fā)的表現(xiàn)通常傾向于與初次發(fā)作相類似的表現(xiàn)。在抗NMDAR腦炎患者中，復(fù)發(fā)的表現(xiàn)往往比初次發(fā)作的癥狀要輕，常表現(xiàn)為意識(shí)不清、記憶力減退、性格改變、幻覺或新的癲癇發(fā)作。其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在2年內(nèi)約為12%（但此后仍有復(fù)發(fā)的可能），在未經(jīng)治療的患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高，在僅接受一線治療的患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中等，在接受二線治療的患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最低。復(fù)發(fā)患者通?？稍诓扇∫痪€治療后使用二線治療，并可能需要較長(zhǎng)時(shí)間的二線治療，尤其是利妥昔單抗，但尚未確定其最佳的治療時(shí)間。在其他類型的AE中，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。與NMDAR抗體相比，LGI1抗體和CASPR2抗體可能更多與輕癥腦炎相關(guān)，而非慢性或復(fù)發(fā)性腦炎。類似的治療策略也可用于其他抗體類型的AE。????近年來(lái)，AE臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)和指南專家共識(shí)已逐漸形成。然而，目前尚無(wú)AE治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且AE使用的免疫治療藥物支持證據(jù)水平較低，免疫治療藥物的安全性需進(jìn)一步探討。我們建議，對(duì)AE應(yīng)早診斷、早治療，但應(yīng)避免類固醇濫用，以防止?jié)撛诘恼J(rèn)知和其他不良反應(yīng)。每一種免疫治療藥物都有其自身的優(yōu)缺點(diǎn)，通常需要將這些藥物進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕M合以達(dá)到相互補(bǔ)充和協(xié)同作用。山東醫(yī)藥??2021年1月第61卷第2期作者：高月娜（山東省婦幼保健院）楊曉雯（山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）高玉興（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院?）

快速進(jìn)展的“小腦性共濟(jì)失調(diào)”病因有很多種，其中一種是“原發(fā)性自身免疫性小腦炎”，免疫治療有效！部分單向病程、短期免疫治療效果良好；部分會(huì)多次復(fù)發(fā)，為避免反復(fù)大劑量激素沖擊，需要加用長(zhǎng)程免疫調(diào)節(jié)藥物，預(yù)后同樣良好！