膿皰瘡

急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)是一種少見的皮膚病，發(fā)病率僅為1～5/1000000，于1980年由Beylot等報道并命名。一?病因及發(fā)病機制該病可由藥物、感染或其他因素誘發(fā)，約90%的患者發(fā)病前有用藥史，主要是抗生素(β-內酰胺類最常見)、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥、降壓藥、化療藥物、生物制劑等。甲基強的松龍和地塞米松可用于治療AGEP，但也有誘發(fā)該病的報道。此外，與AGEP有關的誘因還包括:感染、紫外線照射、重金屬(如汞、鉈等)、蜘蛛咬傷等。AGEP的發(fā)病機制涉及幾種途徑，所有這些途徑都導致白細胞介素（IL）-8分泌增加以及中性粒細胞遷移和存活。斑貼試驗和體外試驗表明，AGEP是一種T細胞介導的對特定藥物或其他觸發(fā)物的遲發(fā)型超敏反應。致病因子(主要為藥物)與機體接觸后，通過抗原遞呈細胞，激活特定的CD4+和CD8+T淋巴細胞。被激活的淋巴細胞快速增殖并遷移入真皮和表皮。致敏的CD8+T淋巴細胞隨后釋放穿孔素/顆粒酶B并通過Fas配體機制誘導表皮角質形成細胞凋亡，致使組織破壞和表皮內水皰形成。在AGEP的初期，水皰內主要包含CD4+T淋巴細胞和角質形成細胞。這些細胞釋放出大量的中性粒細胞趨化因子CXCL8，趨化中性粒細胞進入水皰，最終形成無菌性膿皰。CD4+T淋巴細胞接受抗原刺激后，在不同的條件下可分化成不同亞型的T淋巴細胞，執(zhí)行不同的功能。通過對藥物相關CD4+T淋巴細胞的分析發(fā)現，AGEP患者體內主要的T淋巴細胞亞型為Th1細胞。Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ和GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)等。這些細胞因子可與CXCL8發(fā)揮協同作用，促進形成無菌性膿皰。在一部分AGEP患者中，CXCL8會誘導CD4+T淋巴細胞分化成Th2細胞，分泌Th2類細胞因子，如IL-4和IL-5。IL-5是一種能刺激嗜酸性粒細胞生長和分化的強效刺激因子，這就可以解釋為何約30%的AGEP病例會出現外周血嗜酸性粒細胞升高。另外，在AGEP的發(fā)病過程中，Th17細胞可能也發(fā)揮了一定作用。Th17細胞釋放IL-17和IL-22。IL-17是一種能夠招募中性粒細胞的強效前炎性細胞因子，它也可以與角質形成細胞釋放的CXCL8產生協同效應，促進膿皰形成。在分子遺傳學研究方面，近年來發(fā)現IL36ＲN基因突變與部分AGEP患者發(fā)病有關。IL36ＲN負責編碼IL-36受體拮抗劑IL-36Ｒa(interleukin-36receptorantagonist)。IL-36Ｒa在包括皮膚在內的上皮組織中高度表達，屬于IL-1家族。它可以競爭性結合IL-36受體IL-1ＲL2(interleukin-1receptor-like2)，結合后IL1ＲL2不能招募IL-1受體輔助蛋白，從而抑制IL-36α、IL-36β、IL-36γ對下游促炎癥信號通路(MAPKs/NF-κB)的作用，避免炎癥反應的發(fā)生。當IL-36ＲN發(fā)生突變時，其編碼的IL36Ｒa結構發(fā)生改變，對IL-1ＲL2的拮抗能力減弱甚至喪失，而IL-36α、IL-36β、IL-36γ與IL-1ＲL2的結合則相應增加，通過激活下游促炎癥信號通路，最終引起皮膚的炎癥反應。二臨床表現AGEP通常在攝入致病藥物后24-48小時內出現，尤其是抗生素的中位時間為24小時。然而，一些藥物致病潛伏期長達10-22天。前驅癥狀包括發(fā)熱（>38°C）和全身不適伴白細胞增多，特別是嗜酸性粒細胞增多，高達30%的患者伴有嗜酸性粒細胞增多。典型皮損表現為在全身皮膚彌漫性潮紅、腫脹的基礎上出現非毛囊性、淺表性、無菌性小膿皰。皮疹分布以屈側為主，最初常發(fā)生于面部或間擦部位，但很快泛發(fā)全身。黏膜及掌跖部位很少受累，少數患者有黏膜損害，但癥狀表現常輕微且局限。其他不常見的皮損尚有顏面水腫、水皰、紫癜或靶形皮損等。AGEP患者常伴發(fā)熱，體溫一般在38℃以上。膿皰和發(fā)熱一般持續(xù)約1周左右即迅速消退，繼發(fā)廣泛的脫屑。約20%的患者會出現系統(tǒng)受累，多為肝臟、腎臟及肺功能受損。肝臟受累包括肝細胞性損害和膽汁淤積性損害，均表現為肝酶升高。腹部超聲檢查顯示肝臟腫大或脂肪變性。腎臟受累時常表現為急性腎功能不全(少尿、血肌酐升高等)，如伴有血尿、蛋白尿則為器質性腎功能不全。肺受累時可出現雙側胸腔積液，導致呼吸困難、低氧血癥。嚴重的AGEP患者可出現多器官功能障礙、彌漫性血管內凝血，甚至死亡。三組織病理學AGEP組織病理學特征為角層下膿皰或棘層上部的Kogoj海綿狀微膿腫，角質形成細胞壞死;真皮乳頭水腫，白細胞破碎性血管炎及血管周圍炎性細胞浸潤(主要為中性粒細胞及嗜酸性粒細胞)。AGEP的HE組織學顯示（a）角層下嗜酸性膿皰，（b）相鄰表皮中基底角質形成細胞空泡化，伴有（c）上層真皮中由淋巴細胞、組織細胞、中性粒細胞和混合嗜酸性粒細胞組成的混合浸潤。放大倍數：40倍，插圖100倍。四診斷及鑒別診斷診斷依靠臨床及病理表現斑貼試驗可能有助于尋找可疑致敏藥物,建議一般在AGEP消退后4周內進行，但在不良反應發(fā)生后1年內進行。斑貼試驗對AGEP的敏感性估計為50-58%。EuroSCAＲ評分對本病的診斷有一定幫助。AGEP主要需與以下無菌性膿皰病鑒別:①GPP:該病常反復發(fā)作，在膿皰出現前可有典型銀屑病的皮損，在原有斑塊或紅皮病皮疹上出現膿皰，膿皰可擴大融合形成“膿湖”。部分患者有家族史。組織病理表現為表皮呈銀屑病樣增生伴角化不全，棘層上部可見Kogoj微膿腫，真皮淺層毛細血管擴張、迂曲。以下可能有助于鑒別：（1）膿皰型銀屑病病變通常覆蓋鱗狀斑塊;（2）膿皰型銀屑病患者通常有斑塊型銀屑病的特征性病史;（3）合并癥不同，如銀屑病關節(jié)炎。此外，Shalom等人發(fā)現高血壓、糖尿病和血脂異常與膿皰性銀屑病和藥物誘導銀屑病的相關性顯著高于AGEP。其他差異包括（4）AGEP的組織病理學更可能顯示中性和嗜酸性浸潤和壞死角質形成細胞，而不是膿皰性銀屑病中的單純中性粒細胞浸潤。此外，在膿皰型銀屑病中，海綿形成更為突出，膿皰在表皮的水平高于AGEP。最后，膿皰型銀屑病通常有乳頭瘤狀增生和棘層肥厚，以及微膿腫，這在AGEP中是不存在的。然而，即使有這些報道的差異，組織學分化仍具有挑戰(zhàn)性。Vyas等人發(fā)現，在真皮炎癥浸潤中存在漿細胞樣樹突狀細胞標記物CD123和MxA蛋白有助于區(qū)分膿皰性銀屑病和AGEP。CD161陽性也支持膿皰性銀屑病的診斷。②角層下膿皰病:該病是一種慢性良性復發(fā)性膿皰性皮膚病，中年婦女多見，臨床表現為環(huán)狀或匐形性群集、片狀分布的淺表松弛性膿皰，如波紋狀，有時可見到液平面。好發(fā)于身體皺褶處，如腋窩、腹股溝、乳房下及腹壁。黏膜、面部、頭部及肢端很少累及。組織病理改變?yōu)槲挥诒砥\層的角層下膿皰，膿皰內主要為中性粒細胞，偶有嗜酸性粒細胞。膿皰下方表皮幾乎無改變，僅見浸潤的中性粒細胞、輕微的細胞間水腫。③區(qū)分AGEP和SJS/TEN的決定性方法是通過皮膚活檢。AGEP的組織學將顯示角層下或表皮內嗜中性膿皰，而SJS/TEN將顯示全層角質形成細胞壞死。此外還需要與IgA天皰瘡、嗜酸性膿皰性毛囊炎（Ofuji病）等進行鑒別。五治療及預后AGEP的主要治療方法是停用可疑致敏藥物。在由感染或其他誘因而不是藥物引起的病例中，病因治療是重要部分。其他情況下,主要是對癥/支持，因為AGEP通常是自限性的。支持性治療包括外用類固醇、退熱藥和抗組胺藥。在嚴重的病例中，可使用口服皮質類固醇，據報道可減少住院時間和發(fā)病率。在極少數情況下，據報告AGEP由口服皮質類固醇誘導。環(huán)孢霉素是重度AGEP的另一種選擇，其療效與口服皮質類固醇相似，可用于類固醇難治性病例或有類固醇治療禁忌癥的患者。司庫奇尤單抗和英夫利昔單抗也被報道用于治療AGEP。Spesolimab是一種人源化IgG1單抗,以高親和力特異性結合IL-36R,并抑制IL-36激動劑的信號傳導,可能對伴有IL-36RN基因突變的AGEP患者有效。在停用致敏藥物后，癥狀（包括皮膚特征）通常在幾天至2周內迅速消退。當AGEP消退時，受累皮膚通常會出現脫屑。AGEP的死亡率低于5%，在發(fā)生死亡的病例中，通常是由于多器官功能障礙、彌散性血管內凝血或院內感染。AGEP很少出現嚴重的并發(fā)癥和后遺癥，偶有合并可逆性急性腎功能衰竭的報道。參考文獻:[1]何永萍,汪盛.急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病研究進展[J].中國皮膚性病學雜志,2018,32(12):1464-1468.[2]ParisiR,ShahH,NavariniAA,MuehleisenB,ZivM,ShearNH,Dodiuk-GadRP.AcuteGeneralizedExanthematousPustulosis:ClinicalFeatures,DifferentialDiagnosis,andManagement.AmJClinDermatol.2023Jul;24(4):557-575.

今日門診，一老年女性，雙手背、腳腕紅腫膿皰脫皮結痂伴瘙癢，反復發(fā)作兩年遷延不愈，自行涂抹達克寧等藥膏無效。查體:已沒有明顯膿皰，以皮膚增厚裂口為主。查真菌陰性。問病史，是否有假牙？答有，兩年前裝的。讓其回憶假牙在前還是皮膚病在前？仔細回憶后承認先安假牙，后發(fā)病。遂病因診斷明確——假牙導致的掌跖膿皰病。????告訴其治療分三步，1不行再2，2不行再3:????1.外用涂抹曲安奈德尿素膏。????2.口服四環(huán)素。????3.摘掉假牙。????提醒廣大已經安裝假牙或鋼板等金屬植入物的患者:如果安裝異物后手腳紅斑膿皰結痂脫皮伴嚴重瘙癢的皮疹反復發(fā)作，則高度懷疑此病。不是濕疹，不是皮炎，不是癬，是掌跖膿皰病！最根本的治療就是去除異物。

?進入夏秋換季的時節(jié)，孩子出現了一些口周、鼻周以及四肢處破潰結黃痂，家長驚慌失措，不知如何去處理。其實是一種常見的皮膚感染性疾病——膿皰瘡，由于皮損常有黃色分泌物及黃色厚痂殼，我們也將它形象地稱之為“黃水瘡”。?一．膿皰瘡的病因是什么？?1、細菌入侵??“元兇”主要是金黃色葡萄球菌，其次為溶血性鏈球菌，有時二者混合感染。細菌主要侵犯表皮，引起化膿性炎癥。???2、皮膚屏障薄弱???機體衰弱或患有瘙癢性皮膚病(如痱子、濕疹、蟲咬皮炎)時，皮膚屏障遭到破壞，易引發(fā)此病?；蛴捎谛浩つw薄嫩，此病易侵犯新生兒及兒童，可以通過密切接觸或自身接種傳播。3、環(huán)境??溫度較高、出汗較多和皮膚有浸漬現象，有利于細菌在局部繁殖。夏秋季節(jié)相對高發(fā)。??4、不注意衛(wèi)生?如果不注意衛(wèi)生，出了汗也不清洗，衣服不換洗，就容易造成細菌滋生，容易患上膿皰瘡，為了預防膿皰瘡的發(fā)生，需要做好皮膚的清潔，定時洗澡，勤更換衣服，避免過度搔抓皮膚。?5、傳染?一個孩子患了膿皰瘡，很容易傳染給另一個小孩，特別是在幼兒園等孩子很多的地方，很容易發(fā)生傳染，因此患病孩子要做好隔離工作，避免傳染給他人，自己也不要將膿皰抓破，防止造成感染的擴散。二．它是如何感染的？????本病可通過直接接觸或自身接種傳播。細菌主要侵犯表皮,引起化膿性炎癥;凝固酶陽性噬菌體II組71型金葡菌可產生表皮剝脫毒素,引起毒血癥及全身泛發(fā)性表皮松解壞死;抵抗力低下患者,細菌可入血引起菌血癥或敗血癥,或骨髓炎、關節(jié)炎、肺炎等;少數患者可誘發(fā)腎炎或風濕熱，主要與鏈球菌感染有關。????患兒皮損里面的黃色膿性分泌物里有大量的致病菌，當其他孩子接觸到分泌物（黃水）時，就有可能被傳染上。????膿皰瘡也會在身體四處傳播，先是口周、鼻周，接下來可能是四肢。所以，老輩人所說"黃水瘡流到哪里、就長到哪里"，這是有一定道理的。三．膿皰瘡的臨床表現最初皰液為黃色清亮的液體，之后常在1天內迅速變得渾濁，濃稠的膿液沉積在皰底部，呈現特診性的半月型；雖然并不多見，但因為它太具有特征性，相信家長看上一眼就不會忘記。這型膿皰瘡容易往皮膚深部走，為什么呢？是因為這型膿皰瘡常常由金黃色葡萄球菌（金葡）感染所致，金葡分泌一種剝脫毒素A，能溶解皮損周圍的組織，所以容易發(fā)生寬泛和深在的皮損。膿皰瘡常常只是感染皮膚，但當合并一些系統(tǒng)疾病致機體抵抗力下降時，感染可能往深部走，出現蜂窩組織炎；如果病原菌是溶血性鏈球菌，有可能會出現咽痛，有些孩子會發(fā)生急性腎小球腎炎，所以膿皰瘡應當積極處理。四．臨床上常見分型1接觸傳染性膿皰瘡(impetigocontagiosa)???又稱尋常性膿皰瘡，是膿皰瘡中最常見的一種類型，多見于學齡前兒童，傳染性強（自身+他人），皮損好發(fā)于顏面、口鼻周圍。典型皮損：群集分布的薄壁水皰，迅速轉為膿皰，周圍有紅暈，皰壁易破，露出糜爛面，表面有蜜黃色痂；全身癥狀：部分患者可伴有發(fā)熱；并發(fā)癥：重者可并發(fā)淋巴結炎、敗血癥、急性腎炎。?2深膿皰瘡(ecthyma)?又稱臁瘡,主要由溶血性鏈球菌所致,多累及營養(yǎng)不良的兒童或老人。好發(fā)于小腿或臀部。特征性皮損為典型皮損：炎性水皰或膿皰→向深部發(fā)展→中心壞死，表面黑色厚痂，邊緣陡峭的潰瘍?；颊咦杂X疼痛明顯。病程2~4周或更長。?3大皰性膿皰瘡(impetigobullosa)?主要由噬菌體II組71型金葡菌所致,多見于兒童,成人也可以發(fā)生,特別是HIV感染者。好發(fā)于面部、軀干和四肢。皮損初起為米粒大小水皰或膿皰,迅速變?yōu)榇蟀?皰液先清澈后渾濁,皰壁先緊張后松弛,直徑1cm左右，皰內可見半月狀積膿,皰周紅暈不明顯,皰壁薄,易破潰形成糜爛結痂,痂殼脫落后留有暫時性色素沉著。典型皮損：直徑1cm左右的膿皰，壁薄，周圍紅暈不明顯，破后形成大片糜爛，有時可呈環(huán)狀，稱為環(huán)狀膿皰瘡。?4新生兒膿皰瘡(impetigoneonatorum)?是發(fā)生于新生兒的大皰性膿皰瘡,起病急,傳染性強。典型皮損：廣泛分布的多發(fā)性大膿皰，尼氏征陽性；皰壁薄而易破，皰周繞以紅暈。進展迅速，很快波及全身，常伴有高熱等全身中毒癥狀。?5葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征(staphylococcalscaldedskinsyndrome,SSSS）由凝固酶陽性噬菌體II組71型金葡菌所產生的表皮剝脫毒素導致,多累及5歲內嬰幼兒。起病前常伴有上呼吸道感染或皮膚、咽、鼻、耳等處的化膿性感染,皮損常由口周和眼周開始，迅速波及軀干和四肢。典型皮損：大片紅斑基礎上的松弛性大皰，進展迅速，尼氏征陽性，皮損大面積剝脫后留有潮紅的糜爛面，似燙傷樣外觀。手足皮膚可呈手套、襪套樣剝脫，口周可見放射狀裂紋。常伴有高熱、嘔吐、腹瀉等全身中毒癥狀。皮損有明顯疼痛和觸痛。病情輕者1~2周后痊愈,重者可因并發(fā)敗血癥、肺炎而危及生命。??五．確診依據?視診?皮膚上出現破潰、水皰、膿皰、結痂等表現。?血常規(guī)檢查??白細胞、中性粒細胞增多。?細菌培養(yǎng)??金黃色葡萄球菌或乙型溶血性鏈球菌陽性。?組織學檢查??病理檢查發(fā)現其病理學改變，有利于確診。?六．并發(fā)癥有哪些？1、感染????可伴高熱等全身中毒癥狀，易并發(fā)敗血癥、肺炎、腦膜炎而危及生命。2、口周破損??口周可見放射狀裂紋，但無口腔黏膜損害。3、感染??細菌主要侵犯表皮，引起化膿性炎癥。4、腎炎或風濕熱????少數患者可誘發(fā)腎炎或風濕熱，主要與鏈球菌感染有關。5、菌血癥、敗血癥???抵抗力低下患者，細菌可入血引起菌血癥或敗血癥，或骨髓炎、關節(jié)炎、肺炎等。6、腦炎、腦膜炎????新生兒嚴重時可以并發(fā)腦炎、腦膜炎，從而危及生命??七．治療以外用藥物治療為主,皮損泛發(fā)或病情嚴重患者可輔以系統(tǒng)藥物治療。由于個體差異大，用藥不存在絕對的最好、最快、最有效，除常用非處方藥外，應在醫(yī)生指導下充分結合個人情況選擇最合適的藥物。1.外用藥物治療患者在局部外用藥前應先清潔患處?？烧Ｏ丛?，最好淋浴。①皮損滲出較少時，可直接使用75%酒精消毒。②皮損廣泛、滲出較多時，使用0.1%乳酸依沙吖啶溶液、1%~3%硼酸溶液或1:5000高錳酸鉀溶液等冷濕敷。③也可局部外用莫匹羅星軟膏、夫西地酸乳膏或復方多粘菌素B軟膏等抗生素藥膏。2.全身藥物治療①首選半合成青霉素或頭孢菌素。②青霉素過敏者可選用克林霉素。③如果7天內臨床效果不明顯，提示可能出現耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，可選用夫西地酸或萬古霉素，必要時醫(yī)生會根據藥敏結果調整抗生素同時應注意水電解質平衡。必要時可輸注血漿或人血丙種免疫球蛋白。?八．防膿皰瘡，做好這四點?1.注意居室及個人衛(wèi)生勤打掃房間、勤洗淋浴、勤換衣、勤剪指甲，禁止摳鼻，保持皮膚涼爽、干燥，養(yǎng)成飯前便后洗手的好習慣。?2.及時就醫(yī)注意隔離如果單從病名上來看，家長很容易把“膿皰瘡”理解為一定是有膿有皰的。但事實并非如此，由于膿皰瘡很容易破裂，有時只能看見殘留的半月形膿皰或僅剩下膿痂。如果家長發(fā)現孩子的頭面部、口角、鼻孔周圍或四肢有類似的皮膚擦爛、滲水，要警惕膿皰瘡。???膿皰瘡的傳染性極強，容易造成在家中或者學校中多人同時患病，主要是由于一個孩子患病后，家長沒有充分重視，患兒與其他小朋友玩耍、接觸或共用文具、玩具、游樂設施時，都能通過接觸傳播細菌，造成其他患兒感染。如果已經發(fā)現皮膚有感染、破損、流膿的情況，要及時與其他兒童隔離，避免直接接觸傳播，避免兒童反復搔抓，及時就醫(yī)，以防感染加重或多名兒童共患。?3.勤換洗衣物玩具寢具及衣物應以寬松純棉為主，要求勤換洗，衣物及玩具需經常清洗消毒。?4.限制糖類及脂肪的攝入，增加蔬菜及維生素的攝入量，提高機體免疫力。孩子發(fā)病時，一些家長自認為是發(fā)生了過敏，常常到藥店隨意買些藥膏涂抹，如市面上很常見的“皮炎平”、“皮康王”、“達克寧”等等，這些藥物主要是治療皮炎濕疹和皮膚癬病的，不但不會治療膿皰瘡，反而會加重病情。???因孩子對膿皰瘡缺乏免疫力，去年患膿皰瘡的寶寶，今年仍有可能患膿皰瘡，家長切不可掉以輕心。