慢阻肺

總有患者問(wèn)，慢阻肺需要長(zhǎng)期治療嗎？能治愈嗎？?????慢阻肺和高血壓糖尿病一樣，是需要長(zhǎng)期治療的，那么這是為什么呢？???慢阻肺是一種慢性炎癥導(dǎo)致的氣流受限為特征的疾病。這種氣流受限是不完全可逆的，而且呈進(jìn)行性進(jìn)展的，如果我們不治療他就會(huì)發(fā)展，甚至發(fā)展為呼吸衰竭、肺心病等等，所以慢阻肺需要長(zhǎng)期治療的。????通過(guò)治療慢阻肺是可以改善癥狀，改善肺功能，提高免疫力，改善生活質(zhì)量，?能夠提高活動(dòng)能力，比如有些人只能行走十幾米，甚至每天早上穿衣都很困難，穿完上衣要歇一會(huì)再穿褲子；有人上廁所最發(fā)愁的是起來(lái)如何提褲子，發(fā)展到這種情況如果我們不治療，是會(huì)進(jìn)一步發(fā)展到呼吸衰竭的。???慢阻肺像高血壓、糖尿病、冠心病一樣，它雖然是一種不能治愈的疾病，但是通過(guò)治療它可以很好的改善他的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量、提高肺功能，增強(qiáng)免疫力，使他能夠生活自理、正常生活，比如有的人治療前只能在屋里行走，穿衣去廁所都很困難，經(jīng)過(guò)治療以后可以散步甚至可以去旅游，生活質(zhì)量就大大提高了。

從2001年至今，慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,GOLD)已經(jīng)成為慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease,COPD，簡(jiǎn)稱"慢阻肺"）的診治規(guī)范，它每年都在不斷更新，但慢阻肺的兩大核心管理目標(biāo)一直未變：減少癥狀（緩解癥狀、改善運(yùn)動(dòng)耐力、改善健康狀況）和降低風(fēng)險(xiǎn)（預(yù)防疾病進(jìn)展、預(yù)防和治療急性加重、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)），因此慢阻肺的治療也緊緊圍繞這兩個(gè)目標(biāo)進(jìn)行。其中，穩(wěn)定期慢阻肺的治療非常關(guān)鍵，從其治療評(píng)估來(lái)講，經(jīng)歷了迭代更新，從最初的以第1秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1）和癥狀為評(píng)估依據(jù)，逐漸進(jìn)展為納入急性加重風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估，再凝練為根據(jù)癥狀和急性加重風(fēng)險(xiǎn)分為A、B、E組進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，確定初始治療方案，之后根據(jù)呼吸困難和急性加重情況進(jìn)行隨訪，并調(diào)整方案。因此，GOLD2024年指南推薦的慢阻肺常用治療藥物主要包括以下幾類：吸入支氣管擴(kuò)張劑［長(zhǎng)效抗膽堿藥（long-actingmuscarinicantagonist,LAMA)、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（long-actingbeta2-agonist,LABA)、LAMA+LABA]、吸入支氣管擴(kuò)張劑＋吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroid,ICS)(LABA+ICS、LABA+LAMA+ICS)、非甾體抗炎藥（羅氟司特）、抗生素（大環(huán)內(nèi)酯類藥物）、黏液調(diào)節(jié)劑（N﹣乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、厄多司坦）。隨著研究的不斷深入，針對(duì)慢阻肺的新藥也在不斷研發(fā)、不斷進(jìn)行臨床驗(yàn)證。一、慢性阻塞性肺疾病已有治療藥物的新發(fā)展一些研究者探索對(duì)目前已經(jīng)應(yīng)用于慢阻肺治療的藥物進(jìn)行改造，主要是增加受體選擇性和／或延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，主要包括以下幾類。1．新型吸入β2受體激動(dòng)劑新型吸入β2受體激動(dòng)劑abediterol是每天應(yīng)用1次的長(zhǎng)效藥物，它有更佳的β2受體選擇性，對(duì)心率的影響更小。一項(xiàng)納入70例不同程度慢阻肺患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照II期臨床試驗(yàn)表明，2.5μg、5μg、10μg的abediterol均可改善患者FEV1，效果明顯優(yōu)于150μg茚達(dá)特羅。2．改良的長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗劑雷芬那辛（revefenacin）是一種每天使用1次的長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗劑，與噻托溴銨相比，雷芬那辛呈劑量依賴方式改善FEV1，但兩者差別很小。9例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為，針對(duì)中度至極重度慢阻肺患者，雷芬那辛的療效和安全性證據(jù)級(jí)別低，應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步的研究。3．含雙重支氣管擴(kuò)張成分的分子結(jié)構(gòu)吸入劑含雙重支氣管擴(kuò)張成分的分子結(jié)構(gòu)吸入劑（muscarinicantagonistandβ2-agonist,MABA）兼有毒蕈堿拮抗劑和β2受體激動(dòng)劑作用，主要包括batefenterol、LAS190792和navafenterol，主要用于穩(wěn)定期慢阻肺。針對(duì)325例穩(wěn)定期慢阻肺患者的研究結(jié)果表明，batefenterol能顯著改善FEV1。關(guān)于MABALAS190792的I期和II期臨床試驗(yàn)結(jié)果尚未發(fā)表。納人73例中重度慢阻肺患者的研究提示，每天1次的navafenterol可改善患者肺功能，減輕癥狀，且耐受性良好。4．新型吸入性糖皮質(zhì)激素velsecorat是選擇性糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，具有低溶解度、肺內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，因此能夠延長(zhǎng)在氣道內(nèi)的抗炎效果，減少不必要的系統(tǒng)副作用，但臨床研究結(jié)果尚未公布。5．新型吸入磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE)4和PDE3/4選擇性抑制劑CHF6001是吸入型PDE4抑制劑，在應(yīng)用維持三聯(lián)治療的61例穩(wěn)定期中重度慢阻肺患者的II期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，CHF6001可降低患者痰中腫瘤壞死因子﹣α(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)、leukotrieneB4(LTB4)、C-X-Cmotifligand8(CXCL8)、matrixmetalloproteinase9(MMP-9）的表達(dá)。吸入型PDE3/4抑制劑恩塞芬?。╡nsifentrine）能夠呈劑量依賴性改善413例中重度慢阻肺患者的FEV1，效果優(yōu)于噻托溴銨。6．新型靜脈及吸入型重組人α1﹣抗胰蛋白酶抑制劑在慢阻肺患者中，有不到1％的患者伴有嚴(yán)重的α1﹣抗胰蛋白酶缺乏，這類患者可以靜脈注射INBRX-101或吸入Ka-mada-AAT。168例α1﹣抗胰蛋白酶缺乏的慢阻肺患者吸人Kamada-AAT50周，安全性佳，但沒有影響首次急性發(fā)作時(shí)間，其他臨床研究數(shù)據(jù)尚待發(fā)表。二、治療慢性阻塞性肺疾病的新藥研發(fā)靶點(diǎn)近年來(lái)的研究表明，慢阻肺的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路的病理過(guò)程，慢阻肺還可調(diào)節(jié)杯狀細(xì)胞增殖、黏蛋白合成和黏液分泌（圖2-15-1)，這些進(jìn)展既為揭示慢阻肺的發(fā)病機(jī)制提供了新見解，也為慢阻肺治療新藥的研發(fā)提供了新靶點(diǎn)。三、慢性阻塞性肺疾病的治療新藥進(jìn)展（一）抗氧化劑以往研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺的抗氧化治療效果較差。96例穩(wěn)定期慢阻肺患者應(yīng)用N﹣乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC)3年（600mg，每天1次），與安慰劑相比沒有顯著改善肺功能、急性加重率或生活質(zhì)量評(píng)分。相反，應(yīng)用高劑量NAC(600mg，每天2次）1年改善了慢阻肺患者小氣道功能和急性加重率。眾所周知的PANTHEON研究給予1006例中重度慢阻肺患者高劑量NAC(600mg，每天2次）1年，發(fā)現(xiàn)顯著減少了基于癥狀的急性發(fā)作次數(shù)，但首次發(fā)作時(shí)間沒有延遲，進(jìn)一步的亞組分析提示，目前或曾經(jīng)吸煙者、正在使用支氣管擴(kuò)張劑但未用ICS者獲益更明顯。近年來(lái)，也有學(xué)者在探討改變抗氧化劑的輸送方式，如吸入型抗氧化劑，通過(guò)使用納米或微載體來(lái)增強(qiáng)抗氧化劑的溶解度和生物利用度，但尚無(wú)臨床研究數(shù)據(jù)。（二）新型抗炎藥1．抗介質(zhì)或介質(zhì)受體靶向生物制劑目前已開發(fā)了許多針對(duì)特定細(xì)胞因子的單克隆抗體和小分子實(shí)體，包括針對(duì)白介素（interleukin,IL)-13或IL-1R1、IL-5或IL-5R、IL-8、IL-18、IL-33，胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞內(nèi)皮素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）的單克隆抗體和／或拮抗劑。(1）抗IL-5抗體：30％的穩(wěn)定期慢阻肺患者和20％的慢阻肺急性加重期患者IL-5、痰及血嗜酸性粒細(xì)胞增多。一項(xiàng)單中心、隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)納入了18例中重度慢阻肺患者，他們每年出現(xiàn)≥1次急性加重、需要應(yīng)用潑尼松龍治療、痰中嗜酸性粒細(xì)胞＞3%，在標(biāo)準(zhǔn)治療外加用美泊利珠單抗治療6個(gè)月后，痰和血嗜酸性粒細(xì)胞顯著減少，但肺功能、生活質(zhì)量評(píng)分、氣道重塑痰標(biāo)志物和急性加重率沒有改善。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)選取了應(yīng)用含有ICS的三聯(lián)治療、既往有中重度急性加重病史的慢阻肺患者，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用1年美泊利珠單抗輕微減少了嗜酸性粒細(xì)胞增多（≥150/pl）患者的中重度急性加重率。此外，一項(xiàng)針對(duì)101例同樣的中重度慢阻肺患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)也顯示，加用抗IL-5Ra單抗benralizumab48周沒有明顯改善中重度急性加重率。目前認(rèn)為，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥220/pl、每年≥3次急性加重、FEV1<40%、應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑FEV1改善＞15％的中重度慢阻肺患者加用benrali-zumab可能會(huì)受益。(2)IL-33抑制劑：對(duì)343例應(yīng)用三聯(lián)／兩聯(lián)藥物維持的中重度慢阻肺患者應(yīng)用抗IL-33單抗itepekimab(300mg，每2周皮下注射一次，持續(xù)24~52周），發(fā)現(xiàn)戒煙者效果明顯。(3)TRAIL、IL-22、IL-36和TSLP抑制劑：尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)公布。迄今為止、多數(shù)抗介質(zhì)或介質(zhì)受體靶向生物制劑因研究顯示臨床效果不佳或出現(xiàn)不良事件而暫停，這些結(jié)果提示按照炎癥亞型進(jìn)行分組可能有助于靶向治療。2、趨化因子修飾劑在慢阻肺穩(wěn)定期和／或急性加重期患者中，關(guān)于趨化因子及其受體的表達(dá)報(bào)道不一。大多數(shù)針對(duì)趨化因子受體和介質(zhì)的藥物研究已經(jīng)停止，只有CXCRI和CXCR2拮抗劑仍處于臨床研究階段。一項(xiàng)應(yīng)用CXCR2拮抗劑QBM076(150mg，每天2次）的II期臨床試驗(yàn)在納入21例GOLD1~3級(jí)患者后終止，因?yàn)?例受試者用藥3周后出現(xiàn)中重度血轉(zhuǎn)氨酶水平升高，但無(wú)癥狀且可逆。在一項(xiàng)為期6個(gè)月的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)中，CXCR2拮抗劑MK-7123顯著改善中重度慢阻肺患者的FEV?，但患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈劑量相關(guān)性減少。非常有意義的是吸煙者效果更佳。3．炎癥信號(hào)通路的小分子抑制劑(1）核因子κB(nuclearfactorκB,NF-κB）抑制劑：NF-κB在慢阻肺患者中表達(dá)上調(diào)，它通過(guò)上調(diào)炎癥基因表達(dá)在慢性和急性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。edasalonexent(CAT-1004）是一種口服NF-κBp50抑制劑，在進(jìn)行性假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良（迪謝內(nèi)肌營(yíng)養(yǎng)不良）患者中已成功完成II期臨床試驗(yàn)，正在進(jìn)行IⅢ期臨床試驗(yàn)。(2)Janus激酶抑制劑：慢阻肺穩(wěn)定期和急性加重期的關(guān)鍵介質(zhì)如IL-6、CXCL9、CXCL10和CXCL11等均可激活Janus激信號(hào)通路，這意味著抑制該途徑可能具有潛在的治療作用。但目前發(fā)現(xiàn)，該類藥物如tofacitinib、baricitinib和upadacitinib口服時(shí)會(huì)增加心臟病、腦卒中、癌癥、高凝狀態(tài)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，考慮到口服制劑的長(zhǎng)期安全問(wèn)題，臨床正在開發(fā)局部應(yīng)用的劑型如吸人制劑，但目前無(wú)相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)。(3）促分裂原活化的蛋白質(zhì)激（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）抑制劑：RV568是窄頻譜p38MAPKα、γ抑制劑，在動(dòng)物模型中它可明顯抑制支氣管上皮細(xì)胞IL-6和CXCL8的釋放，減少支氣管肺泡中的中性粒細(xì)胞，盡管有臨床前數(shù)據(jù)和II期臨床試驗(yàn)表明其可改善慢阻肺患者的肺功能，但臨床開發(fā)已經(jīng)停止。(4)PI3Kδ抑制劑nemiralisib由于風(fēng)險(xiǎn)大于獲益，已于2020年2月停止使用。選擇性吸人PI3Kδ抑制劑GSK045以及泛PI3K抑制劑ZSTK474在小型臨床試驗(yàn)中均能顯著抑制穩(wěn)定期慢阻肺患者痰中的中性粒細(xì)胞。4．新的抗微生物制劑一項(xiàng)單中心、隨機(jī)對(duì)照雙盲研究評(píng)估了吸人高分子量透明質(zhì)酸（highmolecularweighthyaluronicacid,HMW-HA)41例需要無(wú)創(chuàng)通氣治療的慢阻肺患者的影響，發(fā)現(xiàn)HMW-HA縮短了呼吸衰竭的持續(xù)時(shí)間，減少了對(duì)無(wú)創(chuàng)通氣的需求，其機(jī)制與改善纖毛黏液清除率、減輕炎癥有關(guān)。來(lái)法莫林（lefamulin）是一種截短側(cè)耳素類抗生素，被批準(zhǔn)用于治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，它顯示了對(duì)慢阻肺的治療療效，而且與莫西沙星相比，具有非劣效性。5．新型抗纖維化藥有研究報(bào)道，小氣道纖維化在慢阻肺進(jìn)展中起主要作用，小氣道上皮細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡釋放的miRNA如miRNA-34a、miRNA-570可激活成纖維細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞衰老，吸入這些miRNA的拮抗劑可能會(huì)防止氣道纖維化。盡管臨床前研究結(jié)果令人鼓舞，但尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。（三）自身抗體一些慢阻肺患者的發(fā)病機(jī)制與自身抗體有關(guān)，在這些患者中可以觀察到拮抗II型肺泡上皮細(xì)胞的血清自身抗體水平升高，提示抗自身抗體疾病的治療可能對(duì)某些亞型的慢阻肺患者有效。一些代謝途徑激活狀態(tài)的改變?cè)诼璺位颊叩墓逃忻庖叻磻?yīng)中起著不可或缺的作用，因此，通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵代謝酶而恢復(fù)正常代謝功能可能為慢阻肺患者的固有免疫功能障礙提供治療機(jī)會(huì)。例如，由于糖酵解參與了固有免疫細(xì)胞成熟、遷移、分化和活化的早期過(guò)程，增強(qiáng)糖酵解可能會(huì)成為一種潛在治療目標(biāo)。氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase,SSA減輕香煙煙霧暴露小鼠的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞炎癥，抑制小氣道周圍膠原沉積，增強(qiáng)肺功能。遺憾的是，目前這一領(lǐng)域尚無(wú)針對(duì)慢阻肺的臨床研究數(shù)據(jù)。（四）其他一項(xiàng)大型隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，與不服用維生素E相比，持續(xù)10年服用維生素E（每天600IU）降低了慢阻肺的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入49例穩(wěn)定期慢阻肺患者的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，每天服用300mg檸檬酸鎂、連續(xù)使用6個(gè)月可顯著降低C反應(yīng)蛋白水平，但未改善患者的肺功能、握力、下肢肌力、6min步行試驗(yàn)距離和生活質(zhì)量。一項(xiàng)開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中，30例以慢性支氣管炎為主的男性慢阻肺患者應(yīng)用洋常春藤提取物AGNPP709(syn-atura)3個(gè)月，可顯著改善慢阻肺評(píng)估測(cè)試（COPDassessmenttask,CAT）評(píng)分，降低全身纖維蛋白原水平。另外，也有研究在探討一些舊藥在慢阻肺的新用途。兩項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心研究中擬明確芬太尼是否會(huì)減輕慢阻肺患者的呼吸困難，且副作用低于嗎啡。曲前列環(huán)素和西地那非主要用于治療肺動(dòng)脈高壓，目前有兩項(xiàng)研究在評(píng)價(jià)曲前列氨酯改善慢阻肺患者運(yùn)動(dòng)耐力、西地那非改善慢阻肺嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓癥狀的作用，還有前瞻性研究探討抗抑郁藥舍曲林是否可以改善慢阻肺患者的呼吸困難評(píng)分。另一項(xiàng)正在進(jìn)行的為期一周的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，擬明確治療2型糖尿病的藥物利拉魯肽能否改善慢阻肺患者的肺功能和生活質(zhì)量。這些研究結(jié)果尚待公布。總之，慢阻肺的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的激活、炎癥信號(hào)通路、蛋白酶／抗蛋白酶失衡、氧化﹣抗氧化失衡等多種因素有關(guān)，這些因素相互影響、重疊，因此基于單一靶點(diǎn)的干預(yù)難以達(dá)到預(yù)期治療效果，還需要針對(duì)慢阻肺的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，篩選、研發(fā)兼具有效性和安全性的慢阻肺治療藥物，針對(duì)不同臨床表型的藥物治療可能是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。

慢性阻塞性肺疾?。ê?jiǎn)稱慢阻肺）是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有害顆?；驓怏w引起的氣道和/或肺泡異常所致。癥狀慢性咳嗽：通常為首發(fā)癥狀，初起咳嗽呈間歇性，早晨較重，以后早晚或整日均有咳嗽，但夜間咳嗽并不顯著。咳痰：一般為白色黏液或漿液性泡沫痰，偶可帶血絲，清晨排痰較多。急性發(fā)作期痰量增多，可有膿性痰。氣短或呼吸困難：這是慢阻肺的標(biāo)志性癥狀，早期僅于勞力時(shí)出現(xiàn)，后逐漸加重，以致日常活動(dòng)甚至休息時(shí)也感氣短。喘息和胸悶：部分患者特別是重度患者或急性加重時(shí)出現(xiàn)喘息。病因吸煙：是最重要的環(huán)境發(fā)病因素，吸煙者慢性阻塞性肺疾病的患病率比不吸煙者高2-8倍。職業(yè)粉塵和化學(xué)物質(zhì)：當(dāng)職業(yè)性粉塵及化學(xué)物質(zhì)（煙霧、過(guò)敏原、工業(yè)廢氣及室內(nèi)空氣污染等）的濃度過(guò)大或接觸時(shí)間過(guò)久，均可導(dǎo)致與吸煙無(wú)關(guān)的慢性阻塞性肺疾病發(fā)生?？諝馕廴荆捍髿庵械挠泻怏w如二氧化硫、二氧化氮、氯氣等可損傷氣道黏膜上皮，使纖毛清除功能下降，黏液分泌增加，為細(xì)菌感染增加條件。感染因素：病毒、細(xì)菌和支原體感染是慢性阻塞性肺疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因之一。治療穩(wěn)定期治療：教育和勸導(dǎo)患者戒煙；使用支氣管擴(kuò)張劑（如沙丁胺醇、異丙托溴銨等）、糖皮質(zhì)激素等藥物緩解癥狀；進(jìn)行長(zhǎng)期家庭氧療等。急性加重期治療：確定急性加重的原因及病情嚴(yán)重程度，最多見的急性加重原因是細(xì)菌或病毒感染。根據(jù)病情嚴(yán)重程度決定門診或住院治療，給予支氣管擴(kuò)張劑、低流量吸氧、抗生素、糖皮質(zhì)激素等治療。預(yù)防戒煙，這是預(yù)防慢阻肺最重要的措施。避免或減少有害氣體、粉塵的吸入。加強(qiáng)體育鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)，提高機(jī)體免疫力。定期進(jìn)行肺功能檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。

現(xiàn)在是信息時(shí)代，好多慢阻肺患者及其家屬會(huì)通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)獲得治療慢性阻塞性肺疾病的新藥信息，會(huì)直接來(lái)咨詢，我能不能用度普利尤單抗治療慢性阻塞性肺疾??？我能不能用?Ensifentrine恩塞芬汀?治療慢性阻塞性肺疾病？對(duì)于這些問(wèn)題，還是要專業(yè)醫(yī)生給慢性阻塞性肺疾病患者找到靶點(diǎn)，才有可能精準(zhǔn)治療取得療效。這里就談?wù)劼宰枞苑渭膊〉?型炎癥問(wèn)題。慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease,COPD，簡(jiǎn)稱"慢阻肺"）的藥物治療至今仍局限于吸入支氣管擴(kuò)張劑，如長(zhǎng)效抗膽堿藥（long-actingmuscarinicantagonist,LAMA）和長(zhǎng)效β?受體激動(dòng)劑（long-actingbeta2-agonist,LABA)，或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroid,ICS)，療效有限；主要制約因素在于慢阻肺發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性，涉及多種炎癥細(xì)胞的活化，包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil,EOS）等。近年來(lái)的研究顯示，2型炎癥可能在慢阻肺發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。2型單克隆抗體，如抗白介素(interleukin,IL)-5、抗IL-4R、抗IL-33、抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）等，最初用于重癥哮喘的治療，目前陸續(xù)開展了針對(duì)具有2型氣道炎癥特征的慢阻肺的臨床試驗(yàn)，有的研究結(jié)果令人鼓舞，有的令人期待。一、2型炎癥在慢性阻塞性肺疾病中的意義2型炎癥是指以EOS、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、Th2細(xì)胞、固有淋巴樣細(xì)胞2(type2innatelymphoidcell,ILC-2）和產(chǎn)IgE的B細(xì)胞在組織內(nèi)積聚為特征的炎癥反應(yīng)。經(jīng)典的2型炎癥細(xì)胞因子包括IL-4、IL-5和IL-13，在上述免疫細(xì)胞的增殖、活化、動(dòng)員和積聚中發(fā)揮主要作用。2型免疫的主要功能是保護(hù)宿主抗御細(xì)胞外的寄生蟲，維持組織穩(wěn)態(tài)，以及促進(jìn)組織損傷后修復(fù)。但在某些易感個(gè)體可發(fā)生2型免疫失調(diào)，導(dǎo)致2型細(xì)胞因子和效應(yīng)細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生，引發(fā)如哮喘、鼻息肉、嗜酸性食管炎等疾病。在呼吸系統(tǒng)，持續(xù)性2型炎癥環(huán)境可導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)改變：上皮增生和化生，引起黏膜滲漏；黏液腺體增大，引起黏液分泌增多和黏液栓形成；血管重構(gòu)，引起黏膜下血管增多和血管高滲透；平滑肌肥大和增生，引起氣流阻塞和氣道高反應(yīng)性。盡管上述特征有的可見于慢阻肺，但大多數(shù)慢阻肺患者并不存在持續(xù)的經(jīng)典2型氣道炎癥。EOS在慢阻肺發(fā)病機(jī)制中是否作為一種效應(yīng)細(xì)胞，仍需研究明確；但EOS作為糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物，已被廣泛認(rèn)可。對(duì)于慢阻肺則采用血EOS計(jì)數(shù)來(lái)反映慢阻肺的2型炎癥，盡管確切的界值仍存在爭(zhēng)議，大多采用≥300/μl表示"嗜酸性粒細(xì)胞增多"。血EOS的中位數(shù)在健康人和慢阻肺人群都是約為150/μl；因此，絕大多數(shù)具有"嗜酸性粒細(xì)胞增多"(≥300/μl）的慢阻肺患者，其血EOS計(jì)數(shù)實(shí)際上位于臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值的正常范圍；只有極少數(shù)（<1%）慢阻肺患者的血EOS計(jì)數(shù)超過(guò)正常范圍的上限（>500/μl)。所謂嗜酸性粒細(xì)胞性慢阻肺（eosinophilicCOPD)，就是基于血EOS計(jì)數(shù)提出的一種慢阻肺表型：與EOS計(jì)數(shù)較低者相比，血EOS計(jì)數(shù)較高（如≥300/μl）的患者總體上對(duì)ICS的反應(yīng)更好，急性加重的風(fēng)險(xiǎn)通常較高，特別是在有吸煙史的患者。不過(guò)需要說(shuō)明的是，慢阻肺的血EOS計(jì)數(shù)并不能準(zhǔn)確地反映氣道的EOS。目前的研究資料不支持EOS是慢阻肺發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵性的2型炎癥效應(yīng)細(xì)胞。但值得關(guān)注的是，近年來(lái)的大型隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)血EOS計(jì)數(shù)是慢阻肺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。例如，韓國(guó)的一項(xiàng)納人359456例成年人（排除有哮喘病史的個(gè)體）的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血EOS計(jì)數(shù)與發(fā)生阻塞性肺疾病【支氣管擴(kuò)張劑前的一秒率（forcedexpiratoryvolumeinonesecond/forcedvitalcapacity,FEV1/FVC)<0.7且第1秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)<80%預(yù)計(jì)值】的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)；在從未吸煙、曾吸煙和現(xiàn)吸煙亞組中，這一相關(guān)性也是如此。丹麥的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，在慢性氣道疾?。ò璺危┤巳褐醒狤OS計(jì)數(shù)和呼出氣一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide,FeNO）水平較高與FEV1加速下降相關(guān)。這些結(jié)果提示，進(jìn)一步明確EOS和2型炎癥在慢阻肺發(fā)生發(fā)展中的作用和意義是將來(lái)推進(jìn)精準(zhǔn)治療策略所亟須的。如上所述，經(jīng)典的2型細(xì)胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（eotaxin）等，一起促進(jìn)炎癥細(xì)胞如EOS的趨化和外滲至氣道損傷部位。雖然這些細(xì)胞因子的作用存在明顯重疊，但它們的功能也有其特異性。例如，IL-5對(duì)于EOS前體在骨髓中的分化和成熟發(fā)揮關(guān)鍵作用，誘導(dǎo)其釋放到循環(huán)，延長(zhǎng)其在循環(huán)和組織中的存活。IL-5對(duì)其他2型效應(yīng)細(xì)胞如肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞也有類似作用。EOS在組織中存活2~5天，然后發(fā)生凋亡；如果微環(huán)境中含有促進(jìn)EOS的細(xì)胞因子（如IL-5)，其存活可延長(zhǎng)。IL-5的主要來(lái)源是Th2細(xì)胞；但是其他免疫細(xì)胞如ILC-2、肥大細(xì)胞和EOS也能產(chǎn)生IL-5。IL-13和IL-4具有相似的功能，而IL-13在氣道中的豐度要高于IL-4。IL-13主要通過(guò)調(diào)節(jié)杯狀細(xì)胞、黏液合成、氣道平滑肌細(xì)胞，引起黏液高分泌和氣道收縮性增加。IL-13還可以上調(diào)巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞一氧化氮的產(chǎn)生。在高IL-13環(huán)境中（如哮喘）,FeNO濃度升高。與哮喘不同，大多數(shù)慢阻肺患者FeNO水平正常甚或降低，提示IL-13單獨(dú)并不在慢阻肺發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。IL-13還可通過(guò)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生和釋放促進(jìn)EOS趨化。在2型炎癥中，IL-4的主要功能是促進(jìn)初始T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化。IL-4也增加內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子表達(dá)，促進(jìn)EOS動(dòng)員、附著到內(nèi)皮表面，向組織滲出。除上述功能外，IL-4和IL-13在B細(xì)胞類別轉(zhuǎn)換和IgE產(chǎn)生，以及肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-4和IL-13增多能增加氣道黏膜表面的滲透性，還能誘導(dǎo)氣道內(nèi)的巨噬細(xì)胞向M2表型分化，活化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子﹣β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)，增加上皮下基質(zhì)中的纖維素沉積，引起氣道重構(gòu)。需要指出的是，盡管IL-4和IL-13都利用共同的γ鏈相關(guān)IL-4受體或α鏈（IL-4Rα）進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但只有IL-4能通過(guò)1型受體（IL-4Rα-γc）進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而IL-13是通過(guò)2型受體(IL4Rα-IL13Rα1）進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，同時(shí)消減IL-4和IL-13相關(guān)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的有效方法是抑制IL4-Rα，亦即同時(shí)關(guān)掉1型和2型受體的信號(hào)通路。二、2型炎癥作為慢性阻塞性肺疾病的可治療特質(zhì)以2型炎癥通路為靶點(diǎn)的生物制劑在慢阻肺治療中的臨床試驗(yàn)結(jié)果可以說(shuō)是"有喜有憂"。例如，前幾年發(fā)表的針對(duì)IL-5、IL-33和IL-33受體的Ⅲ期或II期臨床試驗(yàn)結(jié)果并未取得預(yù)期效果?？紤]慢阻肺中2型炎癥的特點(diǎn)，亦即FeNO水平或血清IgE水平在正常范圍甚或降低，單獨(dú)針對(duì)某一細(xì)胞因子的單抗可能療效有限，而更好的策略是阻斷IL-4Rα以同時(shí)靶向IL-4和IL-13通路。度普利尤單抗（dupilumab）是一種人源化單克隆IgG4抗體，特異性結(jié)合IL-4和IL-13受體復(fù)合物IL-4Rα亞單位。在一項(xiàng)III期、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（BOREAS研究）中，研究者納入血EOS計(jì)數(shù)≥300/μl、在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)（ICS/LABA/LAMA）治療基礎(chǔ)上仍有急性加重高風(fēng)險(xiǎn)的慢阻肺患者（n=939)，分別接受度普利尤單抗300mg皮下注射（n=468）或安慰劑(n=471)，每2周1次，持續(xù)52周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度普利尤單抗治療顯著減少1年的中度或重度急性加重風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%,改善FEV1超過(guò)80ml，同時(shí)顯著減少癥狀，提高生活質(zhì)量。導(dǎo)致停藥的不良事件、嚴(yán)重不良事件以及導(dǎo)致死亡的不良事件在兩組無(wú)顯著性差異。在最新發(fā)表的重復(fù)性III期臨床試驗(yàn)（NOTUS研究）中，上述獲益得到進(jìn)一步證實(shí)。度普利尤單抗在兩項(xiàng)研究中明顯的療效獲益，帶來(lái)的問(wèn)題是為什么靶向IL-4/IL-13的策略在慢阻肺是有效的，而靶向單一的IL-13、IL-5、IL-33或其他2型細(xì)胞因子的策略沒有產(chǎn)生療效。確切的答案目前還不清楚，推測(cè)可能與以下幾個(gè)問(wèn)題有關(guān)。第一，慢阻肺的2型炎癥與重癥、未控制的哮喘是不同的，一個(gè)明顯的差異就是EOS的作用；哮喘患者的氣道內(nèi)存在明顯的EOS浸潤(rùn)，而慢阻肺患者的氣道內(nèi)更突出的免疫細(xì)胞是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞／單核細(xì)胞；而且對(duì)于慢阻肺患者，血EOS并不能很好地反映氣道內(nèi)的EOS。第二，2型炎癥的炎癥信號(hào)非常復(fù)雜，存在很大程度的冗余性，或許單獨(dú)抑制IL-4或IL-13能下調(diào)氣道中的2型免疫，但由于在功能上的冗余和重疊，僅通過(guò)抗體的抑制可能不足以把2型免疫壓制到產(chǎn)生有效的臨床意義的程度；而對(duì)于多條通路的聯(lián)合抑制，則有可能產(chǎn)生有臨床意義的治療結(jié)局。第三，考慮慢阻肺中2型炎癥的復(fù)雜性，要達(dá)到有意義的臨床治療反應(yīng)，可能有必要靶向多個(gè)炎癥特征，包括NO通路、EOS增多、免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換、氣道高反應(yīng)性、黏液高分泌等。第四，臨床研究納入的病例特征也是一個(gè)重要問(wèn)題，度普利尤單抗的兩項(xiàng)研究都是納入血EOS較高的病例，目前進(jìn)行的多個(gè)靶向2型炎癥的生物制劑臨床試驗(yàn)也采用了類似的病例納入標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)論如何，既然觀察到了臨床療效，就需要通過(guò)進(jìn)一步研究明確抑制IL-4/IL-13通路改善慢阻肺健康結(jié)局的機(jī)制；這將有助于促進(jìn)新的生物標(biāo)志物的研發(fā)，促進(jìn)更為精準(zhǔn)的表型分型和靶向治療，以及發(fā)現(xiàn)新的、效果更好的治療靶點(diǎn)?？傊?，目前認(rèn)識(shí)到EOS在慢阻肺的作用遠(yuǎn)不如哮喘顯著，而且在慢阻肺中血EOS并不能可靠地反映2型氣道炎癥，因此靶向EOS及其相關(guān)通路的治療策略，估計(jì)在慢阻肺療效可能有限。度普利尤單抗治療慢阻肺的"成功"，表明靶向IL-4/IL-13分子及其相關(guān)2型通路，會(huì)改善慢阻肺患者的健康結(jié)局。靶向其他2型細(xì)胞因子的治療策略仍值得期待，目前進(jìn)行中的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果有待觀察。與其他重大慢性疾病不同，慢阻肺的患病率、致殘率和病死率仍在持續(xù)升高，迫切需要更為有效的治療策略。進(jìn)一步認(rèn)識(shí)慢阻肺中的2型炎癥通路，揭示在氣道炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用的分子，進(jìn)而開發(fā)新的治療藥物，是亟須推進(jìn)的重要工作。綜上所述，治療慢性阻塞性肺疾病的新藥的療效還是有限的，需要臨床醫(yī)生根據(jù)研究成果謹(jǐn)慎使用和臨床實(shí)踐為慢阻肺患者服務(wù)。

喹諾酮藥物具有抗菌譜廣、呼吸道濃度高、對(duì)非典型病原體效果好等諸多優(yōu)點(diǎn)，臨床上針對(duì)社區(qū)獲得性肺炎患者常常使用左氧氟沙星、莫西沙星藥物單藥治療。但是針對(duì)有慢阻肺、支氣管擴(kuò)張等基礎(chǔ)疾病的肺炎患者，卻一般不建議使用莫西沙星治療，這是為什么呢？因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)性肺?。ㄈ缏璺?、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化等）患者發(fā)生肺部感染常由銅綠假單胞桿菌感染導(dǎo)致，所以經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素時(shí)需要兼顧覆蓋銅綠，喹諾酮類抗生素里對(duì)銅綠效果最好的為環(huán)丙沙星，其次是左氧氟沙星，莫西沙星基本無(wú)效。（原因涉及天然耐藥機(jī)制）說(shuō)明：上述情況指的是無(wú)法確定致病菌前提下的經(jīng)驗(yàn)用藥原則。如果有藥敏結(jié)果提示其他敏感菌感染（如肺炎球菌、流感嗜血桿菌等），則可以照常使用。

患者朋友們大家好，我是來(lái)自上海瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科的戴然然醫(yī)生，希望我的科普內(nèi)容能為您帶來(lái)幫助。今天與大家分享的內(nèi)容是：“關(guān)于慢阻肺的常見疑問(wèn)解答”近日，國(guó)家為慢阻肺患者批準(zhǔn)了一種新的治療選擇：達(dá)必妥（度普利尤單抗）。基于賽諾菲和再生元開展的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)表明，生物制劑達(dá)必妥可以改善肺功能并顯著減少COPD惡化。在此之前達(dá)必妥已被批準(zhǔn)用于過(guò)敏性哮喘和特應(yīng)性皮炎等患者。關(guān)鍵詞：慢阻肺生物制劑達(dá)必妥（度普利尤單抗）是一種生物制劑，可阻斷2型炎癥的兩個(gè)關(guān)鍵來(lái)源，這是COPD發(fā)作的已知原因。它的作用是阻斷白細(xì)胞介素4(IL-4)和白細(xì)胞介素13(IL-13)，這是一種稱為細(xì)胞因子的蛋白質(zhì)，由免疫系統(tǒng)釋放，當(dāng)你發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)時(shí)，細(xì)胞因子會(huì)觸發(fā)免疫反應(yīng)。達(dá)必妥的目標(biāo)是您在過(guò)敏反應(yīng)（例如花粉）期間產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)中的受體，這種類型的炎癥稱為?2型炎癥，會(huì)觸發(fā)稱為嗜酸性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞的釋放。此外，它還阻斷與組胺釋放有關(guān)的部分途徑，組胺在產(chǎn)生打噴嚏和流鼻涕等過(guò)敏癥狀中起主要作用。達(dá)必妥治療慢阻肺的效果如何？達(dá)必妥的獲批主要是基于兩項(xiàng)具有里程碑意義的Ⅲ期臨床試驗(yàn)BOREAS和NOTUS出色的臨床數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)研究了達(dá)必妥作為慢性阻塞性肺病的潛在治療方法。研究表明，達(dá)必妥將慢性阻塞性肺病的惡化減少了30%。這些患者病得很重，病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)很高。而使用達(dá)必妥治療后除了病情惡化的大幅下降外，還報(bào)告了肺功能的顯著改善。換句話說(shuō)，他們說(shuō)他們能夠更容易地呼吸。而在此治療期間，他們的生活質(zhì)量也有所提高。具體信息如下：BOREAS和NOTUS兩項(xiàng)研究評(píng)估了達(dá)必妥對(duì)于中重度2型炎癥內(nèi)型慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者（血液中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300個(gè)/μL）的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，在所有患者都接受了最佳標(biāo)準(zhǔn)的吸入治療（幾乎所有患者都使用了三聯(lián)療法）的情況下，與安慰劑組相比，使用達(dá)必妥治療的患者在52周內(nèi)的中重度急性加重事件顯著減少：BOREAS研究中減少了30%，NOTUS研究中減少了34%。肺功能改善方面，BOREAS研究揭示，在治療的第2周，達(dá)必妥組患者的肺功能相較于安慰劑組已有顯著提升，并且這種改善效果能夠維持至第52周。具體來(lái)說(shuō)，在第12周時(shí)，達(dá)必妥組患者的支氣管舒張劑使用前的一秒用力呼氣量（pre-BDFEV1）相較于基線增加了160毫升，而安慰劑組僅增加了77毫升，兩者之間的差異達(dá)到了83毫升。NOTUS研究也得出了與BOREAS相似的結(jié)果，均表明達(dá)必妥能夠?yàn)榛颊邘?lái)快速且持久的肺功能改善。哪種類型的慢阻肺患者適合打達(dá)必妥達(dá)必妥治療慢阻肺研究的一個(gè)關(guān)鍵限定條件有助于確定哪類COPD患者將從達(dá)必妥治療中受益。參與的受試者均接受了血液中高水平嗜酸性粒細(xì)胞的持續(xù)2型炎癥篩查。因此根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)必妥并不適用于所有慢性阻塞性肺病患者，達(dá)必妥目前僅針對(duì)于血嗜酸性粒細(xì)胞升高且控制不佳的慢性阻塞性肺疾病成年人患者。

患者朋友們大家好，我是來(lái)自上海瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科的戴然然醫(yī)生，希望我的科普內(nèi)容能為您帶來(lái)幫助。今天與大家分享的內(nèi)容是：“關(guān)于慢阻肺的常見疑問(wèn)解答”關(guān)鍵詞：合并癥說(shuō)到慢阻肺，大家可能都會(huì)想到它就是一個(gè)呼吸系統(tǒng)的慢性疾病，其實(shí)到了終末期，會(huì)對(duì)全身對(duì)各個(gè)系統(tǒng)造成影響。氣道的慢性炎癥，造成氣流阻塞、氣流受限從而引起缺氧，缺氧對(duì)全身各個(gè)系統(tǒng)都會(huì)有影響。慢阻肺隨著病程的進(jìn)展，會(huì)引發(fā)肺心病、右心功能不全、全身炎癥反應(yīng)、全身肌肉萎縮、營(yíng)養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松等等。所以，慢阻肺也是全身性疾病，對(duì)全身各個(gè)臟器會(huì)有影響。專家說(shuō)：慢阻肺常合并其他疾?。ê喜Y），可發(fā)生在不同程度氣流受限的患者中，對(duì)疾病進(jìn)展、就診、住院和病死率有顯著影響。以下這些疾病都和慢阻肺有相關(guān)性，累及多個(gè)系統(tǒng)和臟器。一、心血管疾病是慢阻肺最常見和重要的合并癥，主要包括缺血性心臟病、心力衰竭、心律失常、高血壓和外周血管疾病。慢阻肺患者缺血性心臟病的治療，應(yīng)按照缺血性心臟病指南進(jìn)行，無(wú)論是治療心絞痛或是心肌梗死，應(yīng)用高選擇性β1受體阻滯劑治療是安全的，如有應(yīng)用指證，則獲益多于潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)亦應(yīng)遵循慢阻肺的治療常規(guī)。合并不穩(wěn)定心絞痛時(shí)應(yīng)避免使用高劑量的β2受體激動(dòng)劑。二、骨質(zhì)疏松是慢阻肺的主要合并癥之一，與健康狀況和預(yù)后差相關(guān)，但臨床上常存在診斷不足。骨質(zhì)疏松癥與肺氣腫、低體重指數(shù)相關(guān)。全身應(yīng)用激素治療顯著增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免在慢阻肺急性加重時(shí)反復(fù)使用全身激素治療。三、焦慮和抑郁是慢阻肺重要合并癥，常發(fā)生于年輕女性、吸煙、FEV1較低、咳嗽、圣喬治呼吸問(wèn)卷評(píng)分較高及合并心血管疾病的患者。抑郁與較差的健康狀況、急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加和急診入院相關(guān)。四、肺癌肺氣腫和肺癌的相關(guān)性高于氣流受限和肺癌的相關(guān)性，同時(shí)具有肺氣腫和氣流受限者肺癌風(fēng)險(xiǎn)最大，而高齡和大量吸煙史進(jìn)一步增大風(fēng)險(xiǎn)。低劑量胸部CT篩查可及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期肺癌，可作為改善肺癌長(zhǎng)期生存率的潛在措施。五、代謝綜合征和糖尿病慢阻肺患者常合并代謝綜合征和糖尿病，而后者可能影響慢阻肺預(yù)后。糖尿病和慢阻肺的治療按照各自相應(yīng)的指南常規(guī)進(jìn)行。六、胃食管反流病(GERD)是慢阻肺急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其機(jī)制仍未闡明。質(zhì)子泵抑制劑常用于GERD的治療。一項(xiàng)小規(guī)模單盲研究顯示質(zhì)子泵抑制劑可以降低急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，但它們預(yù)防急性加重的價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。七、支氣管擴(kuò)張慢阻肺患者進(jìn)行胸部CT檢查常顯示以往未發(fā)現(xiàn)的支氣管擴(kuò)張，多為輕度的柱狀支氣管擴(kuò)張。慢阻肺患者合并影像性支氣管擴(kuò)張的患病率報(bào)道不一，介于4%~69%。研究發(fā)現(xiàn)，合并支氣管擴(kuò)張與慢阻肺急性加重病程延長(zhǎng)、氣道銅綠假單孢菌定植、病死率升高相關(guān)。八、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸暫停的患病率為20%~55%，中重度慢阻肺患者OSA患病率可高達(dá)65.9%，當(dāng)兩者并存時(shí)稱為重疊綜合征（OverlapSyndrome，OS）。OSA作為慢阻肺的合并癥之一，對(duì)慢阻肺的病理變化、氣道炎癥和全身炎癥、慢阻肺急性加重發(fā)生頻率、治療選擇和預(yù)后均有影響。