結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是全球常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一。為了指導(dǎo)治療、評(píng)估預(yù)后，醫(yī)生會(huì)使用TNM分期系統(tǒng)來(lái)描述腫瘤的進(jìn)展程度。TNM分別代表：T（Tumor）：原發(fā)腫瘤侵犯深度N（Node）：區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移M（Metastasis）：是否出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移目前臨床上普遍采用的是美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第8版分期標(biāo)準(zhǔn)（2017年發(fā)布），最新版Version9雖已分批發(fā)布，但結(jié)腸癌部分尚未完全更新。一、T分期：腫瘤生長(zhǎng)深度的分級(jí)在結(jié)腸癌中，T分期的核心是看腫瘤長(zhǎng)到了多深：Tis：原位癌，局限于黏膜層。T1：腫瘤侵入黏膜下層。T2：腫瘤侵入肌層。T3：腫瘤穿透肌層進(jìn)入漿膜下或周圍組織，但未穿透腹膜表面。T4a：腫瘤穿透腹膜表面，即暴露在腹腔中。T4b：腫瘤直接侵犯或牢固粘連到鄰近器官或結(jié)構(gòu)。二、N分期：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況N0：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N1a：有1個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N1b：有2–3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N1c：無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但存在腫瘤沉積。N2a：有4–6個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N2b：有7個(gè)或更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。三、M分期：是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M0：沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。M1a：轉(zhuǎn)移到單個(gè)遠(yuǎn)處器官。M1b：轉(zhuǎn)移到多個(gè)遠(yuǎn)處器官。M1c：出現(xiàn)腹膜種植轉(zhuǎn)移。四、整體分期分組（文字版）0期：原位癌（TisN0M0）。I期：T1或T2，N0M0，腫瘤局限于腸壁或肌層，沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。IIA期：T3N0M0，腫瘤穿透肌層進(jìn)入漿膜下，但未穿透腹膜表面。IIB期：T4aN0M0，腫瘤穿透腹膜表面。IIC期：T4bN0M0，腫瘤侵及鄰近器官或結(jié)構(gòu)。IIIA期：T1–2N1M0，或T1N2aM0，即腫瘤較淺但已有少量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。IIIB期：例如T3–T4aN1M0，或T2–3N2aM0，或T1–2N2bM0，表現(xiàn)為較多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。IIIC期：包括T4aN2a、T3–4aN2b、T4bN1–2M0，屬于廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。IV期：任何T和N，只要有M1就屬于IV期；M1a為單個(gè)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，M1b為多個(gè)器官轉(zhuǎn)移，M1c為腹膜種植。五、“T4生存悖論”：高T期不一定比低T期差在癌癥分期中，分期越高通常預(yù)后越差。但在結(jié)腸癌中，存在一個(gè)有趣的現(xiàn)象：T4N0（即IIB或IIC期）的患者雖然沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但預(yù)后常常比部分IIIA期更差。IIIA期的典型情況是腫瘤較淺（T1–T2），但有少量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。按常理，III期的預(yù)后應(yīng)劣于II期，可實(shí)際大樣本數(shù)據(jù)顯示恰恰相反。例如，基于2018–2021年SEER數(shù)據(jù)的最新研究顯示：三年癌癥特異生存率（CSS）：IIB為73.1%，IIC為70.3%，而IIIA高達(dá)91.0%。三年總生存率（OS）：IIB為64.9%，IIC為63.0%，而IIIA為83.1%。這說(shuō)明T4腫瘤的生物學(xué)行為可能更具侵襲性，即使沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，風(fēng)險(xiǎn)也很高。六、未來(lái)趨勢(shì)：AJCCVersion9的可能變化目前T4的病理解剖定義（T4a與T4b）在Version9依然保持不變，但學(xué)術(shù)界普遍呼吁在未來(lái)分期中：第一，提升T4N0的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，以反映其實(shí)際預(yù)后；第二，引入更多生物學(xué)指標(biāo)，如腫瘤芽生、淋巴血管侵犯、分子分型等；第三，配合治療策略建議，明確高危II期的輔助化療指征。七、臨床意義對(duì)于T4N0的患者，盡管分期上是II期，但應(yīng)視為高危人群，術(shù)后多數(shù)情況下建議進(jìn)行輔助化療，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?？蒲猩?，T4腫瘤的分子機(jī)制與轉(zhuǎn)移模式值得深入探索，以便未來(lái)實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)分層。分期改革的最終目標(biāo)，是讓分期系統(tǒng)既能反映解剖學(xué)侵襲程度，也能體現(xiàn)腫瘤的生物學(xué)特性，從而為患者提供更精準(zhǔn)的治療方案。

引言：您好！我是專注于結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）研究的醫(yī)生。今天想和大家分享我們的一項(xiàng)重要研究成果，它發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《Heliyon》上。這項(xiàng)研究關(guān)注的是體積小于2厘米的G1與G2級(jí)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。這類腫瘤通常被認(rèn)為是相對(duì)“溫和”的，絕大多數(shù)只需要局部切除（比如內(nèi)鏡下切除）就能獲得很好的效果。然而，臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)，即使是這些“小個(gè)子”腫瘤，其中也隱藏著一小部分更具侵襲性的“壞分子”——它們可能侵犯更深層的腸壁、甚至發(fā)生淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（我們稱之為“進(jìn)展性疾病”）。準(zhǔn)確識(shí)別出這部分高風(fēng)險(xiǎn)患者，對(duì)他們采取更積極的治療和監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。我們的研究就是致力于解決這個(gè)難題，建立了一個(gè)簡(jiǎn)單有效的預(yù)測(cè)模型。研究的核心問(wèn)題：?jiǎn)栴}：如何在手術(shù)前或制定治療方案前，就能比較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)出那些體積小于2厘米、看似“溫和”的高分化結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，實(shí)際上已經(jīng)或容易發(fā)展成有深層侵犯或轉(zhuǎn)移（進(jìn)展性疾病）的“壞分子”？挑戰(zhàn)：傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查（如CT、MRI）對(duì)于檢測(cè)這類腫瘤的微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移靈敏度不高（研究中提到只有約66.7%），容易漏診?，F(xiàn)有的國(guó)際指南對(duì)于1-2厘米腫瘤的處理也存在一些爭(zhēng)議。我們的研究方法與發(fā)現(xiàn)：我們分析了來(lái)自美國(guó)大型癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（SEER）的超過(guò)3200例和來(lái)自中國(guó)國(guó)家癌癥中心的131例符合條件（高分化、＜2cm、接受了手術(shù)）的患者數(shù)據(jù)。1.關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：哪些因素提示風(fēng)險(xiǎn)高？通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析，我們確定了四個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素，它們顯著增加了小體積（＜2cm）高分化結(jié)直腸NENs出現(xiàn)進(jìn)展性疾病的風(fēng)險(xiǎn)：年齡≥60歲：年齡越大，風(fēng)險(xiǎn)越高。腫瘤大小1-2cm：腫瘤越大（即使在1-2cm范圍內(nèi)），風(fēng)險(xiǎn)顯著高于＜1cm的腫瘤。腫瘤位于結(jié)腸（尤其是右半結(jié)腸）：與直腸腫瘤相比，位于結(jié)腸的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)高得多！這是研究中非常突出的發(fā)現(xiàn)。腫瘤分級(jí)為G2：G2分級(jí)（細(xì)胞增殖活性中等）的腫瘤比G1分級(jí)（增殖活性低）的風(fēng)險(xiǎn)更高。表1：影響進(jìn)展性疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素及其權(quán)重（基于研究數(shù)據(jù)）風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)程度(比值比OR)腫瘤大小1-2cm風(fēng)險(xiǎn)極高(OR=11.071)腫瘤位于結(jié)腸風(fēng)險(xiǎn)很高(OR=7.882)年齡≥60歲風(fēng)險(xiǎn)升高(OR=1.486)腫瘤分級(jí)G2風(fēng)險(xiǎn)升高(OR=1.768)2.構(gòu)建預(yù)測(cè)模型-“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分卡”（Nomogram）：我們將這四個(gè)因素整合，創(chuàng)建了一個(gè)直觀的預(yù)測(cè)工具——“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分卡”（Nomogram，如下圖示意）。醫(yī)生或患者（在醫(yī)生指導(dǎo)下）可以根據(jù)患者的具體情況：年齡（＜60歲或≥60歲）腫瘤大?。ǎ?cm或1-2cm）腫瘤位置（直腸或結(jié)腸）腫瘤分級(jí)（G1或G2-通常需要活檢病理確定）在評(píng)分卡上對(duì)應(yīng)的軸線畫(huà)線，獲得一個(gè)分?jǐn)?shù)，最后將所有分?jǐn)?shù)相加得到一個(gè)總分。3.設(shè)定風(fēng)險(xiǎn)閾值與分層：研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)總分≥93分時(shí)，患者屬于高風(fēng)險(xiǎn)組，進(jìn)展性疾病的概率顯著升高。低于93分則屬于低風(fēng)險(xiǎn)組。根據(jù)這個(gè)分?jǐn)?shù)閾值和四個(gè)因素，我們還生成了一個(gè)更直觀的分類決策樹(shù)：4.模型效果如何？準(zhǔn)確性高：在訓(xùn)練集（SEER數(shù)據(jù)）和外部驗(yàn)證集（中國(guó)國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)）中，模型的預(yù)測(cè)能力（AUC值分別為0.838和0.807）都表現(xiàn)良好，說(shuō)明模型可靠。校準(zhǔn)性好：模型預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)概率與實(shí)際觀察到的風(fēng)險(xiǎn)概率吻合度高。臨床獲益大：決策曲線分析（DCA）表明，使用這個(gè)模型指導(dǎo)臨床決策（比如決定是否做更全面檢查或選擇更積極手術(shù)），比“全部保守處理”或“全部積極處理”的策略能帶來(lái)更大的臨床凈獲益。預(yù)測(cè)生存：研究還發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)組（總分≥93）患者的總體生存率顯著低于低風(fēng)險(xiǎn)組，進(jìn)一步驗(yàn)證了該模型識(shí)別預(yù)后較差患者的能力。這項(xiàng)研究對(duì)患者意味著什么？（臨床意義與建議）告別“一刀切”：我們的模型證明，對(duì)于＜2cm的高分化結(jié)直腸NENs，不能只看大??！位置（結(jié)腸vs直腸）、年齡、分級(jí)同樣重要，尤其是結(jié)腸來(lái)源的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)被顯著低估了。個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療：這個(gè)“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分卡”為醫(yī)生和患者提供了一個(gè)簡(jiǎn)單實(shí)用的工具，在制定診療方案前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：a.低風(fēng)險(xiǎn)患者(如：直腸＜1cm)：可以更放心地選擇內(nèi)鏡局部切除等微創(chuàng)治療，術(shù)后監(jiān)測(cè)方案也可能相對(duì)簡(jiǎn)化。符合既往指南推薦。b.高風(fēng)險(xiǎn)患者(如：結(jié)腸任何大小，直腸1-2cm，或結(jié)腸＜1cm但年齡≥60或G2)：需要更全面的評(píng)估：強(qiáng)烈建議進(jìn)行更精細(xì)的影像學(xué)檢查（如針對(duì)直腸腫瘤的盆腔高分辨率MRI，必要時(shí)考慮生長(zhǎng)抑素受體顯像/PET-CT）來(lái)努力排查淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。治療選擇更積極：在排除廣泛轉(zhuǎn)移后，根治性手術(shù)（切除部分腸段并清掃淋巴結(jié)）通常是更合適的選擇，而不是單純的局部切除，以盡可能降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。這與最新版歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（ENETS2023）指南的謹(jǐn)慎態(tài)度一致。3.提高早期診斷率：該模型有助于更精準(zhǔn)地識(shí)別出那些容易進(jìn)展的“小個(gè)子壞分子”，避免因漏診或處理不足而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。4.指導(dǎo)未來(lái)研究：為什么結(jié)腸小腫瘤風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于直腸？這提示兩者可能存在生物學(xué)本質(zhì)差異，是我們未來(lái)探索的重要方向?？偨Y(jié)：我們的這項(xiàng)研究建立并驗(yàn)證了一個(gè)基于四個(gè)常見(jiàn)臨床因素（年齡、大小、位置、分級(jí)）的預(yù)測(cè)模型。它能有效區(qū)分體積小于2厘米的高分化結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者是處于低風(fēng)險(xiǎn)還是高風(fēng)險(xiǎn)（進(jìn)展性疾病）。特別是揭示了結(jié)腸來(lái)源的小腫瘤具有更高的潛在風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)工具為臨床醫(yī)生制定個(gè)體化、精準(zhǔn)化的診療策略（選擇檢查手段、決定手術(shù)范圍、規(guī)劃術(shù)后隨訪）提供了重要的科學(xué)依據(jù)，最終目標(biāo)是讓每一位患者都能獲得最適合自己的治療，改善生存預(yù)后。致患者：如果您或您的家人被診斷為結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，尤其是體積較小的類型，請(qǐng)與您的主治醫(yī)生充分溝通。這項(xiàng)研究提供的新工具（風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分卡）可以幫助醫(yī)生更全面地評(píng)估您的具體情況和潛在風(fēng)險(xiǎn)，共同做出最有利于您的治療決策。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，我們致力于讓治療更個(gè)體化，更有效！

在2025年ASCO大會(huì)之前，F(xiàn)OLFOX或CAPOX方案是所有III期結(jié)腸癌的術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。雖然積極治療，但大約30%的3期結(jié)腸癌，在手術(shù)和化療后仍會(huì)復(fù)發(fā)。?大約15%的結(jié)腸癌存在dMMR，由于DNA修復(fù)機(jī)制存在缺陷，dMMR的腫瘤會(huì)積累基因突變，從而引發(fā)PD-L1在內(nèi)的免疫反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）可以增強(qiáng)這種免疫作用。雖然許多ICIs已被批準(zhǔn)治療dMMR的轉(zhuǎn)移性腸癌，但尚不清楚阿替利珠單抗能否改善3期dMMR結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的效果。?ATOMIC是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照的III期研究?；颊邽?期dMMR結(jié)腸腺癌R0術(shù)后。散發(fā)性患者和林奇綜合征患者均被納入。入組時(shí)間在手術(shù)后10周內(nèi)。對(duì)照組僅接受改良FOLFOX方案治療6個(gè)月。試驗(yàn)組為對(duì)照組基礎(chǔ)上，阿替利珠單抗治療12個(gè)月。主要研究終點(diǎn)是DFS。次要終點(diǎn)是總生存期（OS）和不良事件（AE）。?研究設(shè)定的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.6，預(yù)計(jì)免疫聯(lián)合組的三年DFS為84%，而單純化療組為75%。計(jì)劃入組700名患者，并在50%和75%預(yù)設(shè)事件時(shí)，進(jìn)行中期分析。?第一位患者于2017年10月入組。研究于2023年1月停止入組。共隨機(jī)了712名患者。第二次期中分析達(dá)到了療效邊界。截至2025年2月，研究的中位隨訪時(shí)間為37.2個(gè)月。此處展示的數(shù)據(jù)中，免疫聯(lián)合組的中位隨訪時(shí)間超過(guò)12個(gè)月，單純化療組的隨訪時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。與單純化療（59%）相比，免疫聯(lián)合（46%）的方案完成率更低。免疫聯(lián)合組（53%）比單純化療組（40%）有更多的患者提前終止治療。AE將在后面討論。?兩組的基線特征平衡。中位年齡分別為65歲和63歲，大多數(shù)腫瘤位于近端結(jié)腸。兩組患者的T4和N2數(shù)量幾乎相同。具有臨床高危因素的患者居多，但在兩組間平衡良好。?兩組患者接受化療的時(shí)間相似，免疫藥的中位治療時(shí)間為10.9個(gè)月。兩組的中位周期數(shù)和中位劑量相似。因此，在FOLFOX基礎(chǔ)上添加阿替利珠單抗并未影響化療的暴露量。?在中位隨訪37.2個(gè)月后，免疫治療組的三年DFS率為86.4%，而單純化療組為76.6%。值得注意的是，單純化療組的實(shí)際DFS（76.6%）優(yōu)于預(yù)估的75%，在此進(jìn)一步凸顯了增加免疫治療帶來(lái)的獲益。生存曲線很早就出現(xiàn)分離，且免疫治療組的曲線呈現(xiàn)出平臺(tái)效應(yīng)。HR為0.5，表明在化療基礎(chǔ)上添加免疫治療，可將復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低50%，p值<0.0001，具有很高的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。ATOMIC研究還展示了經(jīng)過(guò)中心確認(rèn)dMMR患者的數(shù)據(jù)。中心確認(rèn)結(jié)果的HR為0.53，與本地檢測(cè)患者的數(shù)據(jù)一致。?森林圖顯示，所有亞組均從免疫治療中獲益。散發(fā)性患者與林奇綜合征患者的數(shù)據(jù)比較，還在進(jìn)行中。?OS數(shù)據(jù)尚未成熟。但OS數(shù)據(jù)可能會(huì)受到后續(xù)治療交叉的影響。?免疫聯(lián)合組的3級(jí)、4級(jí)以及所有治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率都更高。聯(lián)合治療組發(fā)生了兩例治療相關(guān)死亡，包括一例猝死和一例膿毒癥，這被認(rèn)為可能與治療有關(guān)單純化療組則沒(méi)有治療相關(guān)死亡。?兩組間1、2級(jí)AE的發(fā)生率差異無(wú)臨床意義。也未觀察到具有臨床意義的3、4級(jí)不良事件差異，但免疫聯(lián)合組的4度粒缺發(fā)生率更高。ATOMIC研究中4度粒缺的發(fā)生率僅為6.9%，而20年前MOSAIC研究中，F(xiàn)OLFOX方案4級(jí)粒缺的發(fā)生率有12%。?另外，免疫聯(lián)合組的高血糖、甲減和斑丘疹的發(fā)生率顯著增加。但3級(jí)及以上免疫相關(guān)AE沒(méi)有顯著差異。?小結(jié)，與單純化療相比，免疫聯(lián)合降低了3期dMMR結(jié)腸癌50%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。免疫聯(lián)合組的安全性符合預(yù)期，非發(fā)熱性粒缺是可管理的。阿替利珠單抗免疫治療聯(lián)合改良FOLFOX方案，是治療3期dMMR結(jié)腸癌患者的新標(biāo)準(zhǔn)方案。?

肺轉(zhuǎn)移在結(jié)直腸癌疾病過(guò)程中非常常見(jiàn)，發(fā)生率30%左右，而且中國(guó)的結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率較其他國(guó)家地區(qū)高。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移完全不同，肺轉(zhuǎn)移進(jìn)展比較和緩，對(duì)可以手術(shù)的患者，要先行觀察，了解腫瘤轉(zhuǎn)移灶的生物學(xué)行為，對(duì)藥物治療反應(yīng)，然后才可做出治療決定，其主要治療目標(biāo)是預(yù)防復(fù)發(fā)，此點(diǎn)不同于結(jié)直腸癌其它轉(zhuǎn)移病灶的治療。1.以VEGF/VEGFR為靶點(diǎn)的靶向治療血管再生在許多疾病包括腫瘤的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，沒(méi)有脈管系統(tǒng)提供營(yíng)養(yǎng)的腫瘤最大徑不會(huì)超過(guò)2mm，腫瘤的脈管網(wǎng)絡(luò)通過(guò)腫瘤再生形成，而這個(gè)過(guò)程是由刺激血管形成因子開(kāi)啟，VEGF通路作為血管再生階段非常重要的一個(gè)因子被廣泛研究，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF等5個(gè)VEGF家族成員，作為與VEGF酪氨酸激酶受體的配體在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，VEGF與受體細(xì)胞外區(qū)域結(jié)合使得受體二聚化引起分子構(gòu)象發(fā)生改變，從而導(dǎo)致受體酪氨酸殘基自身磷酸化，這一自身磷酸化激發(fā)了一個(gè)復(fù)雜的系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。目前以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的抗腫瘤血管生成藥物包括單克隆抗體與小分子酪氨酸激酶抑制劑兩類。國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的單克隆抗體包括貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗。貝伐珠單抗是重組人免疫球蛋白G（IgG）單克隆抗體，具有高度的親和性，可選擇性地與人VEGF-A相結(jié)合，阻止VEGF與其受體結(jié)合，抵消VEGF生物學(xué)作用。阿柏西普是人VEGF受體1和2胞外區(qū)結(jié)合域與人免疫球蛋白Fc段重組形成的融合蛋白，是一種新的抗VEGF藥物，通過(guò)與VEGF緊密結(jié)合，降低血管通透性，進(jìn)一步抑制新生血管的生成[7]。雷莫蘆單抗是靶向VEGFR-2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域并阻斷VEGF信號(hào)級(jí)聯(lián)的人源化單克隆抗體[8,?9]。國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的小分子酪氨酸激酶抑制劑包括瑞戈非尼與呋喹替尼。瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，可同時(shí)阻斷血管生成（VEGFR1-3，TIE2）、腫瘤生成（KIT，RET，RAF1，BRAF）和腫瘤微環(huán)境（血小板衍生生長(zhǎng)因子受體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體），從而使腫瘤的生成、腫瘤新生血管發(fā)生以及腫瘤微環(huán)境信號(hào)傳導(dǎo)的維持受到抑制[10]。呋喹替尼是由中國(guó)研發(fā)的一種具有高度選擇性的抗腫瘤血管生成抑制劑，其主要作用靶點(diǎn)是VEGFR激酶家族VEGFR1/2/3。呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性，在細(xì)胞水平上可抑制VEGFR2/3的磷酸化，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及管腔形成，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。2.以EGFR為靶點(diǎn)的靶向治療EGFR表達(dá)于普通及惡性上皮細(xì)胞，在腫瘤的生物學(xué)過(guò)程中具有重要作用，在40%~70%結(jié)直腸癌細(xì)胞中都能檢獲EGFR的過(guò)表達(dá)，并且它與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移潛能的增加和生存率的下降都有顯著關(guān)系。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的EGFR抑制劑有西妥昔單抗和帕尼單抗。西妥昔單抗為人鼠免疫球蛋白抗體IgG抗體，與EGFR細(xì)胞外結(jié)合域具有高度親和性，競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性配體的結(jié)合。西妥昔單抗抗腫瘤活性的機(jī)制是多樣的，且某些機(jī)制尚不清楚。西妥昔單抗能誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，激活凋亡前分子，與化療或放療聯(lián)用具有很強(qiáng)的協(xié)同作用。帕尼單抗是一種完全人源化IgG2單克隆抗體，對(duì)EGFR細(xì)胞外結(jié)合域具有高度的親和性，可以與內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)，阻止配體誘導(dǎo)EGFR羧基殘端的自身磷酸化和相關(guān)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。帕尼單抗主要通過(guò)增加凋亡，抑制生長(zhǎng)和侵襲以及血管生成和轉(zhuǎn)移發(fā)揮抗腫瘤作用。帕尼單抗的適用人群與西妥昔單抗相同。3.其他靶點(diǎn)近年來(lái)，結(jié)直腸癌靶向治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出一些新的治療靶點(diǎn)與治療藥物，包括在其他實(shí)體瘤中已經(jīng)得到證實(shí)的HER-2、BRAF靶點(diǎn)，以及新興的靶點(diǎn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)原肌凝蛋白受體激酶基因（neurotrophinreceptorkinase，NTRK）及KRASG12C。曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼通過(guò)對(duì)HER-2、HER-3的聯(lián)合抑制，克服單純針對(duì)HER-2抑制的不足，阻斷腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)；此外，新型抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）DS-8201利用曲妥珠單抗偶聯(lián)TOPO-I抑制劑，可以在曲妥珠單抗耐藥后依舊有效抑制HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。維莫非尼與康奈非尼可有效抑制BRAFV600E突變，但在結(jié)腸癌中BRAF抑制可引起C-RAF通路的激活導(dǎo)致BRAFV600E抑制失敗，因此，通過(guò)聯(lián)合上游抗EGFR與下游MEK的共同抑制，可克服負(fù)反饋調(diào)節(jié)達(dá)到對(duì)BRAFV600E突變的有效抑制。此外，拉羅替尼、恩曲替尼可通過(guò)對(duì)NTRK融合的抑制作用有效治療NTRK融合的結(jié)直腸癌；KRASG12C抑制劑目前得到了有效的研發(fā)，并有望在近兩年獲得KRASG12C突變結(jié)腸癌的批準(zhǔn)。???

對(duì)于絕大多數(shù)的結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō)，住院做手術(shù)的體驗(yàn)肯定不算愉快，甚至說(shuō)是遭罪，如果不是為了能夠解除病痛的話，應(yīng)該沒(méi)有一名患者想住院做手術(shù)。為什么結(jié)直腸癌患者住院的感受這么差？我想很可能和這么幾點(diǎn)有關(guān)：首當(dāng)其沖的就是對(duì)于住院手術(shù)未知的恐懼，對(duì)普通患者來(lái)說(shuō)，對(duì)于醫(yī)學(xué)，特別是外科可以說(shuō)是一竅不通的，對(duì)于手術(shù)的理解往往來(lái)源于影視劇中的橋段以及網(wǎng)絡(luò)上的新聞和親戚朋友的八卦消息。手術(shù)前要準(zhǔn)備些什么，手術(shù)后有多疼，會(huì)不會(huì)手術(shù)后出并發(fā)癥，會(huì)不會(huì)手術(shù)后有生命危險(xiǎn)，這些都是未知，甚至有患者手術(shù)前準(zhǔn)備好了遺囑。其次，病房的居住環(huán)境也是影響就醫(yī)體驗(yàn)的重要因素。如果患者經(jīng)濟(jì)情況良好，或者有高端商業(yè)保險(xiǎn)，可以入住單間的特需病房，甚至是私立醫(yī)院，那么安靜整潔的病房環(huán)境，周到細(xì)致的醫(yī)護(hù)服務(wù)，以及家屬親友的陪護(hù)可以大大緩解住院的緊張感。但如果入住的是普通病房，兩人間、三人間、甚至更多的患者同住一屋，隔壁床位患者夜里的呼嚕聲，其他家屬說(shuō)話走動(dòng)的吵擾，遇到其他病房發(fā)生搶救，走廊里急促的腳步聲以及高聲的呼叫，都會(huì)影響患者的休息，加重患者的緊張感，甚至引發(fā)其他的病癥。很多人可能都有過(guò)出差開(kāi)會(huì)的經(jīng)歷，雖然出差可能安排了很好的酒店，單人房間，假如住一天可能還覺(jué)得挺好，有一個(gè)自己的空間充分休息，但如果讓人連續(xù)住上幾天，還被封在酒店里不讓外出，兩天就會(huì)感覺(jué)到壓抑，三天就會(huì)煩躁難受，巴不得早點(diǎn)回家。病人做手術(shù)要在兩人間、三人間住上十天半個(gè)月，可想而知會(huì)是一個(gè)怎樣的心情。再次，常規(guī)手術(shù)患者術(shù)后需要禁食，得餓上幾天，盡管每天會(huì)靜脈輸注營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，但饑餓感仍然會(huì)有，而且輸營(yíng)養(yǎng)液也會(huì)導(dǎo)致血管疼痛，煩躁等不適；常規(guī)手術(shù)后還會(huì)留置尿管、引流管、胃管等，大家試想一下鼻子里插一根管子，肚皮上插一根管子，會(huì)舒服嗎？有敏感的患者，插了胃管，扭動(dòng)一下頭都會(huì)導(dǎo)致胃管刺激咽反射引起惡心吐；此外，手術(shù)后切口的疼痛，全麻的惡心嘔吐等副反應(yīng)也會(huì)增加患者對(duì)手術(shù)的恐懼。所有這些，都會(huì)加重患者的心理壓力，影響患者的就醫(yī)感受。有沒(méi)有可能在不影響患者手術(shù)療效的同時(shí)，改善患者的就醫(yī)感受，減少患者手術(shù)的痛苦，并且讓患者更快的康復(fù)？能不能做完手術(shù)后，晚上就能躺在自家的床上休息，吃上家里人給準(zhǔn)備的可口的飯菜，追自己喜歡的劇，看自己喜歡的書(shū)，家里養(yǎng)寵物的話還能養(yǎng)貓遛狗？隨著外科，麻醉，營(yíng)養(yǎng)，護(hù)理等學(xué)科的發(fā)展，我們覺(jué)得如果把日間手術(shù)引入到結(jié)直腸外科中來(lái)的話，就可以大大提高患者的就醫(yī)體驗(yàn)，減少患者對(duì)手術(shù)的恐懼，減輕患者術(shù)后的痛苦。什么是日間手術(shù)？顧名思義，就是白天做了手術(shù)，晚上就可以出院回家的手術(shù)，但這其實(shí)只是日間手術(shù)中的一部分，在醫(yī)學(xué)上，把手術(shù)后24小時(shí)內(nèi)就可以出院的手術(shù)都稱之為日間手術(shù)。日間手術(shù)強(qiáng)調(diào)的是手術(shù)后的超級(jí)快速康復(fù)，運(yùn)用外科學(xué)，麻醉學(xué)，護(hù)理學(xué)，營(yíng)養(yǎng)學(xué)等一切最新的技術(shù)和理念，從圍手術(shù)期的各個(gè)方面，讓病人快速康復(fù)到可以出院回家的標(biāo)準(zhǔn)，提高患者術(shù)后的舒適度，同時(shí)還不增加病人的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。作為國(guó)內(nèi)第一家開(kāi)展結(jié)直腸癌日間手術(shù)的醫(yī)學(xué)中心，國(guó)家癌癥中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院遼寧醫(yī)院/中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院將結(jié)直腸癌以腹腔鏡手術(shù)為代表的微創(chuàng)技術(shù)應(yīng)用到患者的治療當(dāng)中，結(jié)合術(shù)中精準(zhǔn)麻醉管理及鎮(zhèn)痛治療、入院前的營(yíng)養(yǎng)預(yù)處理和出院后的遠(yuǎn)程護(hù)理指導(dǎo)，成功的開(kāi)展了結(jié)直腸癌日間手術(shù)。手術(shù)前患者只要禁食水兩個(gè)小時(shí)，手術(shù)后絕大部分的患者無(wú)需留置胃管、尿管、腹腔引流管等任何管路，手術(shù)完畢回到病房?jī)尚r(shí)后就可以下地活動(dòng)，就可以喝水、米湯、酸奶、口服營(yíng)養(yǎng)液等流食，最大程度的提高了術(shù)后患者的舒適度，減少了手術(shù)對(duì)患者的恐懼，減輕了術(shù)后患者的心理壓力?；颊呖梢愿鶕?jù)自己的意愿，選擇手術(shù)當(dāng)天晚上或者術(shù)后次日早晨出院回家，在部分造口還納的患者中，更是實(shí)現(xiàn)了當(dāng)天住院、當(dāng)天手術(shù)、當(dāng)天出院。此外還大大降低了病人的治療費(fèi)用以及緩解了病人家屬陪同看護(hù)的困難和壓力。到目前為止，已經(jīng)在上百名患者中開(kāi)展了結(jié)直腸日間手術(shù)，沒(méi)有一例患者出現(xiàn)需要緊急再入院處理的比如出血、吻合口漏、腹腔膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，獲得患者們的交口稱贊。在業(yè)內(nèi)，更是被認(rèn)為是將二十年前想都不敢想的夢(mèng)境變成了現(xiàn)實(shí)。既然結(jié)直腸癌的日間手術(shù)有著這么多的優(yōu)點(diǎn)，是不是所有的結(jié)直腸癌患者都能夠開(kāi)展日間手術(shù)，享受到醫(yī)療進(jìn)步所帶來(lái)的福利呢？很遺憾，并不是所有的患者都適合開(kāi)展日間手術(shù)，一般說(shuō)來(lái)，只有病情不是太復(fù)雜的相對(duì)比較年輕、沒(méi)有太多基礎(chǔ)疾病、沒(méi)有做過(guò)術(shù)前的抗腫瘤治療、手術(shù)范圍不太大的患者才適合開(kāi)展，因?yàn)檫@一部分患者術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥發(fā)生率低，根據(jù)國(guó)內(nèi)外的經(jīng)驗(yàn)，約三分之一的結(jié)直腸癌患者適合開(kāi)展日間手術(shù)。我們也根據(jù)國(guó)外的文獻(xiàn)報(bào)道以及我們自己的經(jīng)驗(yàn)，確定了適合開(kāi)展結(jié)直腸癌日間手術(shù)的適合標(biāo)準(zhǔn)，我們也稱之為“醫(yī)腫/中國(guó)醫(yī)大一”標(biāo)準(zhǔn)（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院/中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）：■患者應(yīng)具有良好的一般狀況；■沒(méi)有嚴(yán)重的內(nèi)科合并癥(美國(guó)麻醉協(xié)會(huì)ASA分級(jí)為Ⅰ~Ⅲ級(jí))；■不需要常規(guī)抗凝治療或抗血小板治療；■沒(méi)有腹壁神經(jīng)阻滯麻醉或非阿片類鎮(zhèn)痛藥物的禁忌證；■患者≤65周歲，如一般狀況好可放寬到70周歲；■醫(yī)從性好，能理解并嚴(yán)格遵循加速康復(fù)外科方案；■采取腹腔鏡或機(jī)器人等微創(chuàng)手術(shù)方式；■未侵犯鄰近臟器且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的上段直腸、乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸、升結(jié)腸、回盲部腫瘤，及同意行預(yù)防性造口的中低位直腸腫瘤患者；■術(shù)前未行新輔助抗腫瘤治療；■親屬或共同居住人員應(yīng)至少在術(shù)后72h內(nèi)能夠提供24h全程陪護(hù)，能夠理解并遵循手術(shù)后飲食、鎮(zhèn)痛藥物等的階段性治療計(jì)劃。相信隨著更多的醫(yī)療人員和患者朋友對(duì)于日間手術(shù)的了解和觀念的改變，這一外科治療模式一定會(huì)在更多的患者中獲得應(yīng)用，讓他們感受到醫(yī)療科技進(jìn)步所帶來(lái)的魅力！

在結(jié)直腸癌治療中，一類特殊患者備受矚目——MSI-H（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）或dMMR（錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷）患者。這類患者對(duì)免疫治療高度敏感，往往能從PD-1抑制劑中獲得顯著益處。然而，在臨床實(shí)踐中，MSI-H患者也面臨一些特殊的“誤判”與“挑戰(zhàn)”。以下通過(guò)三個(gè)真實(shí)病例，為您揭示免疫治療背后的真相與啟示。挑戰(zhàn)一：MSI-H腸癌真的那么“嚴(yán)重”嗎？一項(xiàng)發(fā)表于《Radiology》的研究指出：腸癌術(shù)前CT影像的T分期準(zhǔn)確率約為83%，N分期為80%。在MSI-H患者中，由于免疫細(xì)胞浸潤(rùn)顯著，腫瘤區(qū)常伴隨炎癥、水腫，容易在影像上被“過(guò)度分期”，即被誤判為比實(shí)際更晚期。案例一：術(shù)前像“晚期”，術(shù)后卻是“中期”患者：47歲男性影像分期：術(shù)前評(píng)估為cT4aN2bM0病理分期：術(shù)后證實(shí)僅為pT3N0（中期）分子特征：MSI-H，MLH1和PMS2缺失啟示：MSI-H患者在術(shù)前影像上容易被“高估”，可能導(dǎo)致過(guò)度治療或放棄最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。術(shù)前應(yīng)結(jié)合病理、分子分型及MDT（多學(xué)科會(huì)診）綜合判斷，避免“被晚期”。案例二：免疫治療讓“無(wú)法手術(shù)”變成“可以手術(shù)”患者：69歲男性術(shù)前評(píng)估：腫瘤位于橫結(jié)腸，影像提示cT4b，合并邊界不清，被判定為不可切除治療方案：接受特瑞普利單抗免疫治療3周期術(shù)后情況：成功實(shí)施根治性手術(shù)，病理為ypT3N1b，TRG1級(jí)后續(xù)隨訪：繼續(xù)接受免疫維持治療，至今無(wú)復(fù)發(fā)啟示：這是一例典型的“不可切除轉(zhuǎn)化為可切除”的成功案例。免疫治療對(duì)MSI-H患者的“降期”作用顯著，為其爭(zhēng)取到了治愈機(jī)會(huì)。案例三：免疫治療有效，卻引發(fā)“外科急癥”患者：59歲男性，MSI-H結(jié)腸癌，術(shù)前為cT4a，合并腹膜種植治療方案：接受特瑞普利單抗8周中途突發(fā)：因免疫反應(yīng)導(dǎo)致局部炎癥及壞死，出現(xiàn)腸梗阻，需急診手術(shù)術(shù)后病理：ypT0N0，即“病理完全緩解（pCR）”啟示：免疫治療雖能殺滅腫瘤，但強(qiáng)烈的局部炎癥反應(yīng)亦可能誘發(fā)穿孔、梗阻等免疫相關(guān)急癥，特別是腫瘤靠近腸道狹窄部位的患者需密切監(jiān)測(cè)，外科團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)提前準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)方案。總結(jié)：精準(zhǔn)識(shí)別、合理聯(lián)合，是MSI-H患者管理的關(guān)鍵核心問(wèn)題應(yīng)對(duì)建議術(shù)前過(guò)度分期避免僅憑影像判斷分期，多學(xué)科評(píng)估尤為重要判斷療效困難不要單靠影像CR/PR/SD，需結(jié)合病理、標(biāo)志物等多因素評(píng)估并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加有效≠無(wú)風(fēng)險(xiǎn)，需警惕免疫治療引發(fā)的腸道并發(fā)癥最后一句話：MSI-H不是“終點(diǎn)”，而是“轉(zhuǎn)機(jī)”——只要識(shí)別準(zhǔn)確、管理科學(xué)，很多原本難治的晚期腸癌患者，都有可能從免疫治療中收獲真正的治愈希望。