泌尿外科

腫瘤標志物（tumormarker,TM）指的是：在惡性腫瘤的發(fā)生和增殖的過程中，由于腫瘤細胞的基因表達而合成分泌的，或者是由于機體對腫瘤的反應(yīng)，而導致的異常產(chǎn)生和（或）升高的，從而可以反映出腫瘤的存在和生長情況的一種物質(zhì)。TM是癌癥發(fā)生的重要標志，近年來，越來越多的外周血TM被認為是癌癥早期診斷的一個熱點，受到了臨床醫(yī)師的重視。腫瘤標志物高說明什么呢？各種腫瘤標志物代表什么意思呢？本文將詳細進行解答。01常見的TMCEA（癌胚抗原）CEA是一種傳統(tǒng)的無特異性、廣譜的腫瘤標志物，在肺腺癌中的檢出率超過80%。結(jié)直腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等疾病也會出現(xiàn)這種情況，可以用來監(jiān)測腫瘤是否有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。CA125（糖類抗原125）正常范圍：0.1-35U/mL；CA125是一種較好的腫瘤標志物，在NSCLC中具有較高的陽性率。出現(xiàn)這種情況可能是由于卵巢腫瘤、子宮肌瘤、宮頸炎、肝硬化、肝炎等多種良性腫瘤引起的。CA199（糖類抗原19-9）正常范圍：0.1-37U/mL；它與胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、膽囊癌等疾病都有一定的關(guān)系。CA15-3（糖類抗原15-3）正常范圍：0-32.4U/mL；對乳腺癌的早期敏感性高達60%，后期敏感性高達80%，術(shù)后隨訪及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要意義。肺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，卵巢癌，原發(fā)性肝細胞癌也有明顯的增加。SCC（鱗狀上皮細胞癌抗原）標準：小于1.5微克/升；宮頸癌、肺鱗癌、食管癌、頭頸部癌、膀胱癌等疾病的早期診斷、治療觀察及復(fù)發(fā)監(jiān)測，都是一種很有價值的腫瘤標志物。NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）標準：<16.3ng/mL；作為SCLC的一種重要的腫瘤標記物，其在SCLC中的檢出率為91%，并可作為SCLC治療效果及復(fù)發(fā)監(jiān)控的重要指標。神經(jīng)母細胞瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞瘤患者血清中NSE含量亦顯著增高。02肺癌血清TMPro-GRP（胃泌素前體釋放肽片段）高于24ng/L時，其對SCLC的診斷具有很高的特異性，在早期診斷中有很高的陽性率（靈敏度為50.3%）。CYFRA21-1（細胞角蛋白19的片段）TM作為NSCLC的一種重要抗原，其對肺鱗癌的敏感性可達到93.8%，通過對其進行動態(tài)監(jiān)測，可以更好地了解治療效果的變化。TRACP-5b（抗酒石酸酸性磷酸酶5b）TRACP-5b是由破骨細胞分泌的，在發(fā)生溶骨損傷時，血液中TRACP-5b升高，因此，血漿TRACP-5b可作為肺癌等惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的早期預(yù)警指標。sB7-H3（可溶性B7-H3）我們前期研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌、前列腺癌、宮頸癌、胃癌等組織中存在異常表達，在肺癌病人中，sB7-H3,CEA,CYFRA21-1的檢測效率較高，而sB7-H3的檢測效率較高。TuM2-PK（腫瘤M2型丙酮酸激酶）在NSCLC中，TuM2-PK在NSCLC中的表達明顯增高，與NSCLC的發(fā)生密切相關(guān)，其在NSCLC中的敏感性為71.64%。03肝癌血清TMAFP（甲胎蛋白）原發(fā)性肝癌的診斷標準為0-8.1ng/mL，如果不考慮活動性肝病、生殖腺胚胎瘤、妊娠等因素，如果血清定量測量AFP超過400ng/mL的四個星期，或者超過200ng/mL的八個星期，就可以確診為原發(fā)性肝癌。DCP（異常凝血酶原）一種不正常的凝血因子，是導致肝細胞惡性增生的關(guān)鍵因素，在HCC的早期診斷中，其敏感性為77%。GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）GPC3是一種蛋白質(zhì)聚糖，因其在肝癌細胞中呈陽性表達，具有成為肝癌早期診斷的潛在價值。OPN（骨橋蛋白）是一種在肝細胞癌中高表達的分泌型磷酸化的糖蛋白。肺癌，乳腺癌，大腸癌等其它多種癌癥中亦有高表達。GP73（高爾基蛋白-73）它屬于高爾基體的一種跨膜蛋白，在肝臟疾病特別是肝癌病人的血清中均可檢出，且與肝硬化原因、肝功能及腫瘤大小等因素無關(guān)。MMP1（基質(zhì)金屬蛋白酶1）MMP1對AEP含量<20ng/mL的肝癌有較好的鑒別能力，所以MMP1有可能成為肝癌早期診斷的一種生物標記。04胃癌血清TMCA72-4（糖類抗原CA72-4）其在正常人群中的表達水平低于6U/mL，在人腺癌細胞中表達，其表達水平高于CA19-9、CEA，被認為是一種很好的胃癌診斷指標。MG7-AG（人胃癌MG7抗原）血清中MG7-AG濃度由淺/淺/糜爛/潰瘍/萎縮性胃炎/非典型增生至胃癌依次升高，其中胃癌陽性率為51.61%，在早期胃癌中檢出率高。PG（胃蛋白酶原）是一種在胃液中不活躍的胃蛋白酶的前驅(qū)物。PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ過低應(yīng)引起重視，而PGⅠ、PGⅡ、PGⅡ的含量及比值是判斷胃癌治療效果、判斷術(shù)后復(fù)發(fā)的重要指標。CA50（糖類抗原50）在各個胃癌中，其測定水平和陽性率都呈上升趨勢，早、中期較低，而晚期患者則顯著增高，這與腫瘤的轉(zhuǎn)移擴散有一定的關(guān)系。05卵巢癌血清TM除CA125、CA19-9、CEA、AFP等常見腫瘤標志物外，還有如下標志物：HCG（絨毛膜促性腺激素）妊娠期間HCG主要是由腫瘤所產(chǎn)生。在多種腫瘤標記物中，β-HCG具有較高的靈敏度和特異性，在卵巢原發(fā)絨毛癌、胚胎癌、混合性生殖器癌等疾病中具有重要的臨床應(yīng)用價值。LDH（乳酸脫氫酶）結(jié)論：整體特異度較低，只適用于上皮性和生殖細胞性腫瘤。M-CSF（巨噬細胞集落刺激因子）目前尚無特異性，且與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)，但在臨床上對卵巢癌的診斷和追蹤治療有一定的參考價值。HE4（人附睪蛋白4）HE4在卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌等多種癌癥中呈高表達，且對卵巢癌具有較高的特異性，可作為卵巢癌早期篩查和診斷的重要手段。06乳腺癌血清TM除了上述提到的CEA和CA15-3外，還有以下指標：ER和PR（雌激素受體及孕激素受體）雌激素受體（ER）、PR（PR）是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要生物學標志。雌激素受體（ER）、PR（PR）陽性乳腺癌經(jīng)內(nèi)分泌治療后，其緩解率、復(fù)發(fā)率、預(yù)后良好。HER-2（人表皮生長因子受體-2）人乳癌中HER-2的活化更為普遍，一般在沒有荷爾蒙受體的細胞中表達。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，HER-2的高表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期及預(yù)后密切相關(guān)，而與ER和PR密切相關(guān)，且與患者預(yù)后密切相關(guān)。TPA（組織多肽抗原）TPA是一種胚胎來源的蛋白質(zhì)，廣泛分布于腫瘤組織中的細胞膜和細胞器中，其在乳腺癌轉(zhuǎn)移病人中的表達水平較CA15-3高達86%。CD44一種位于細胞表面或以可溶性形態(tài)出現(xiàn)在惡性腫瘤組織中的穿膜糖蛋白，被認為是一種腫瘤標記物，可以用來預(yù)測乳腺癌的轉(zhuǎn)移。VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）研究顯示，VEGF在乳腺癌中的表達水平顯著升高，并與腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，因此，VEGF在乳腺癌中的作用及機制尚不清楚。07子宮內(nèi)膜癌TM在與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)的腫瘤標志物中，除了CA125,CA19-9,ER和PR，還包括下列幾項：組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶（MMSET）我們前期研究發(fā)現(xiàn)，MMSET在子宮內(nèi)膜癌中的表達水平明顯升高，并與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)，提示MMSET可能是一個與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的獨立危險因子。內(nèi)臟脂肪素脂肪素與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，也與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。脂肪蛋白的表達量隨子宮內(nèi)膜組織厚度的增加而增加，并隨子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展而增加。?YKL-40也被稱作人類軟骨糖蛋白-39，屬于哺乳動物18糖基水解酶家族成員，在乳腺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤組織及患者血清中呈現(xiàn)高表達。08結(jié)直腸癌TM除了敏感性高的CEA、糖類抗原（CA19-9、CA72-4、CA125等）外，還有：凝集素DC-SIGN和DC-SIGNRDCs是一種特異的DCs受體，在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，其表達水平與患者預(yù)后密切相關(guān)。CHGA（人類嗜鉻粒蛋白A）一種由神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌的蛋白質(zhì)，如果它的水平很高，就可以用來做胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，嗜鉻細胞瘤，或者是副神經(jīng)節(jié)瘤。CHGA在大腸癌中的表達水平較低，為大腸癌的診斷提供了新的思路。白介素（interleukin，IL）白細胞介素-6能與CEA、CA19-9相結(jié)合，對大腸癌的診斷有一定的幫助；IL-35在大腸癌中呈高表達，且與大腸癌的惡性程度及臨床分期呈正相關(guān)；白細胞介素38的表達水平與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)。09前列腺癌血清TMPSA（前列腺癌特異性抗原）由于其獨特的組織特異性，使得前列腺癌在早期、無癥狀及可治期的檢出率顯著提升。?F-PSA/T-PSA比值PSA由總PSA（T-PSA）和自由PSA（F-PSA）組成.F-PSA和T-PSA可以同時測定，F(xiàn)-PSA/T-PSA<0.16，提示前列腺癌的發(fā)生。10膀胱癌TMBTA（膀胱腫瘤抗原）BTA檢測以定性為主，有報道顯示其靈敏度可達到86.9%，但由于BTA檢測易受泌尿系統(tǒng)良性腫瘤的干擾，因此通常不會被認為是膀胱腫瘤的首選，更多的是作為膀胱鏡檢查的輔助手段。NMP22（核基質(zhì)蛋白）NMP22是一種特殊的核基質(zhì)蛋白，其在膀胱癌組織中高表達，并在泌尿系移植上皮細胞中大量存在。BLCA-4（膀胱癌特異性核基質(zhì)蛋白4）BLCA-4在膀胱癌伴發(fā)的腫瘤組織中表達很高，但在正常膀胱泌尿道上皮中并無表達，故尿液中BLCA-4水平的檢測對于膀胱腫瘤的早期篩查及診斷有很大的應(yīng)用價值。miRNA（微小RNA）miRNAs與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，我們前期研究發(fā)現(xiàn)，miRNA與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且miRNA在非腫瘤細胞中顯著高表達，而miRNA21和miRNA373在腫瘤細胞中也顯著高表達。survivin（生存素）和Caspase-3（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）我們前期研究發(fā)現(xiàn)，Survivin與Caspase-3的表達呈負相關(guān)，而Caspase-3是細胞凋亡相關(guān)蛋白，Survivin可能通過調(diào)控Caspase-3的表達，引起細胞凋亡失衡，進而引起細胞凋亡失衡，進而促進膀胱癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。11垂體瘤TMKi-67抗原Ki-67在惡性垂體瘤中多呈高表達，且與腫瘤的生長速度密切相關(guān)，因此，Ki-67的表達量可作為垂體瘤治療方案的重要參考指標。端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動子我們前期研究發(fā)現(xiàn)，TERT基因啟動子區(qū)存在基因變異，且存在甲基化修飾，提示TERT基因啟動子區(qū)的甲基化修飾可作為預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的重要指標。MCM7（微小染色體維持蛋白家族）MCM7在垂體瘤中的高表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，它所蘊含的信息較Ki-67更能反映垂體瘤的預(yù)后。12黑色素瘤TMS100BS100B是黑色素瘤尤其是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中使用最多的一種標志物。血漿S100B濃度與患者預(yù)后密切相關(guān)，其濃度越高，患者預(yù)后越差。MIA（黑色素瘤活性抑制蛋白）它是一種從惡性黑素瘤細胞系HTZ-19中獲得的一種自分泌型抑癌基因，在惡性黑素瘤細胞系HTZ-19中顯著高表達，而在角化細胞及其他組織中幾乎沒有表達。13骨肉瘤TMALP（堿性磷酸酶）堿性磷酸酶（ALP）作為一種金屬蛋白酶，對骨肉瘤的診斷和預(yù)后判斷都有很大的幫助。PS：持續(xù)監(jiān)測腫瘤標志物的變化是非常重要的，而突變的變化則是非常重要的。如果TM值高于正常值，不可以輕易確診為惡性腫瘤。參考來源：微派健康https://mp.weixin.qq.com/s/Ppvy_8p1uDJCjNT6Wp6Evw

摘要高危非肌層浸潤性膀胱癌(HR-NMIBC)具有較高的復(fù)發(fā)和進展風險，標準治療為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后行卡介苗(BCG)灌注治療。當BCG灌注治療無反應(yīng)時通常需行根治性膀胱切除術(shù)，但該術(shù)式的高并發(fā)癥發(fā)生率和對生活質(zhì)量的影響促使了保膀胱治療(BPT)策略的發(fā)展。本文綜述目前BPT的前沿進展，包括放化療聯(lián)合、免疫檢查點抑制劑、靶向治療、局部精準療法和新型免疫調(diào)節(jié)劑等。隨著治療技術(shù)不斷革新，BPT已為無法耐受或拒絕手術(shù)的患者提供了有效的替代方案，正重塑HR-NMIBC的治療格局。膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)國家癌癥中心最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，膀胱癌預(yù)計年發(fā)病人數(shù)為10.15萬，死亡人數(shù)高達4.51萬。其中，約75%的新發(fā)病例為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscleinvasivebladdercancer，NMIBC)，并且約1/3為高危NMIBC(high-risknon-muscleinvasivebladdercancer，HR-NMIBC)?[1,2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethralresectionofbladdertumor，TURBT)后行膀胱內(nèi)卡介苗(bacilluscalmetteguerin，BCG)灌注是HR-NMIBC患者的標準治療方案?[3,4]。但高達60%的HR-NMIBC患者在BCG治療1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，20%～40%的患者可能進展為肌層浸潤性膀胱癌(muscleinvasivebladdercancer，MIBC)?[3]。根治性膀胱切除術(shù)(radicalcystectomy，RC)成為BCG治療無反應(yīng)和極高危NMIBC患者推薦的治療方式。然而，許多患者因為自身基礎(chǔ)疾病的困擾以及膀胱切除術(shù)可能帶來的并發(fā)癥和生活質(zhì)量降低，拒絕接受該治療方案?[5]。保膀胱治療(bladderpreservationtreatment，BPT)作為一種平衡腫瘤控制和生活質(zhì)量的策略，已成為不適合或拒絕RC的HR-NMIBC患者有效的替代治療手段?[6,7]。一、HR-NMIBC的發(fā)病特點多項權(quán)威指南將NMIBC患者分為低危、中危、高危、極高危4個危險分層?[3,4]。HR-NMIBC指高級別腫瘤并符合以下任意條件：原位癌(carcinomainsitu，CIS)、T?1期、腫瘤長徑>3cm，或多發(fā)。極高危患者應(yīng)滿足以下任一條件：BCG治療無反應(yīng)、組織學變異、淋巴管浸潤或前列腺尿道浸潤?[8]。HR-NMIBC具有高度異質(zhì)性，其進展和復(fù)發(fā)風險顯著，預(yù)后存在較大差異。該類型腫瘤侵襲性較強，威脅患者生命。高級別腫瘤的10年腫瘤特異性生存率為70%～85%?[9]，T?1期NMIBC的5年復(fù)發(fā)率、進展率和腫瘤特異性生存率分別達42%、21%和87%?[10]。不同組織病理學特征的HR-NMIBC患者在疾病進展、復(fù)發(fā)和治療反應(yīng)方面也顯著不同。例如，CIS是NMIBC重要的風險因素，McElree等?[11]的研究納入312例初始治療的HR-NMIBC患者，結(jié)果顯示CIS組相較于無CIS組具有較短的無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-freesurvivalrate，RFS)。黏膜固有層內(nèi)豐富的血管和淋巴管是擴散和轉(zhuǎn)移的重要途經(jīng)，固有層的浸潤深度是T?1期NMIBC惡性潛能的預(yù)后因素?[12]。淋巴管血管侵犯(lymphovascularinvasion，LVI)已被證實與NMIBC的BCG治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)和分期進展顯著相關(guān)?[13]。此外，具有變異型病理特征的患者較常規(guī)NMIBC患者更易進展為MIBC?[14]。生物學行為的差異在一定程度上解釋了臨床治療結(jié)果在不同隊列中差異性較大。因此，準確區(qū)分HR-NMIBC患者的風險特征，及時辨別哪些患者適合行BPT是治療HR-NMIBC的關(guān)鍵挑戰(zhàn)?[15]。二、HR-NMIBC的治療模式及保膀胱人群在HR-NMIBC的治療中，診斷和準確分期具有重要意義，科學準確地評估疾病的分期，是制訂合理治療方案的關(guān)鍵。無論NMIBC處于何種分期，盡早行TURBT均是關(guān)鍵的診療手段。TURBT切除的病理標本應(yīng)包含固有肌層組織，以便精準評估風險分層，為后續(xù)治療方案的制訂提供依據(jù)。此外，膀胱影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(vesicalimaging-reportinganddatasystem，VI-RADS)是一種基于MRI的評估工具，通過對T2WI、DWI、DCE-MRI等3個關(guān)鍵組分的量化評分，評估膀胱癌患者肌層浸潤的可能性，輔助膀胱癌的分期，幫助制訂治療計劃。該評分系統(tǒng)適用于NMIBC患者，有助于幫助臨床醫(yī)生進行精確分層和治療選擇?[16]。TURBT是NMIBC的標準治療方案，也是BPT的核心環(huán)節(jié)。盡管TURBT可切除肉眼可見的腫瘤，術(shù)后仍可能遺留病灶或隱匿轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)后輔助治療尤為重要，可提升局部腫瘤控制率，減少遠處轉(zhuǎn)移風險，甚至使部分患者獲得完全緩解。TURBT術(shù)后BCG灌注是HR-NMIBC輔助治療的標準范式。若HR-NMIBC患者在接受BCG灌注后取得良好療效，則有望實現(xiàn)保留膀胱的目標。然而，盡管BCG初始緩解率較高，部分患者仍會復(fù)發(fā)或?qū)CG治療無反應(yīng)。傳統(tǒng)策略通常建議以下兩類患者接受RC：①BCG灌注無反應(yīng)或復(fù)發(fā)的患者。②高危因素多、腫瘤范圍廣且難以完全切除的患者。然而，RC因高并發(fā)癥發(fā)生率風險，部分患者可能無法耐受，甚至因嚴重的并發(fā)癥導致極差的圍手術(shù)期結(jié)局。一項對BCG治療無反應(yīng)患者進行的長期隨訪研究結(jié)果顯示，BCG治療無反應(yīng)后直接行RC或BPT的OS無顯著差異?[17]，這提示了BPT治療的潛力。隨著各種新型BPT手段出現(xiàn)，為上述患者提供了新的治療方案，尤其是對于因個人健康狀況或個人意愿而拒絕RC的患者。三、HR-NMIBC的保膀胱方案BPT的目標是在保留膀胱的同時有效控制腫瘤進展并提高患者生活質(zhì)量，現(xiàn)已成為RC的重要替代或補充策略。其起源可追溯至膀胱癌部分切除術(shù)研究，早期通過嚴格篩選患者進行部分切除，效果與RC相當?[18]。此后，研究者進一步探索了TURBT的潛力。一項研究結(jié)果顯示，99例接受TURBT患者與52例接受RC患者的10年腫瘤特異性生存率分別為76%和71%?[19]，表明TURBT可實現(xiàn)長期腫瘤控制和良好預(yù)后。近年來，BPT從單一療法轉(zhuǎn)向多療法結(jié)合的綜合模式。對于MIBC，TMT方案已經(jīng)成為MIBC的常規(guī)BPT方案，該方案通常包括最大限度的TURBT、區(qū)域放療和全身系統(tǒng)性化療。然而，在NMIBC的治療中尚未建立統(tǒng)一的保膀胱治療標準。隨著免疫檢查點抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drugconjugate，ADC)、病毒療法等新型治療手段的出現(xiàn)，打破了現(xiàn)有的臨床治療格局，為HR-NMIBC患者帶來新的保膀胱希望。針對這類患者，新型術(shù)后輔助治療策略已成為BPT的關(guān)鍵。目前，指南推薦的BPT方案主要包括放化療保膀胱綜合治療、膀胱灌注療法、免疫治療，以及其他新型治療手段?[20]。(一)化療化療可以防止腫瘤細胞種植并降低腫瘤復(fù)發(fā)風險，對于BCG治療無反應(yīng)的HR-NMIBC患者，單藥化療灌注可在一定程度上改善患者的預(yù)后，但其復(fù)發(fā)和進展風險依然較高。一項Ⅱ期臨床研究探討了吉西他濱膀胱灌注的效果，治療2年后的RFS僅為21%?[21]。此外，膀胱內(nèi)灌注多西他賽的臨床研究結(jié)果顯示2年的RFS僅為25%?[22]。多藥聯(lián)合灌注化療可能改善這些問題，序貫使用吉西他濱和多西他賽膀胱灌注療法，患者的2年RFS可達到52%?[23]。上述結(jié)果提示，多藥聯(lián)合灌注在BPT中具有潛在的應(yīng)用價值?[24]。(二)基于放化療的BPT綜合治療基于放化療的BPT綜合治療也是指南中針對無法耐受RC或拒絕RC的復(fù)發(fā)高?；颊叩耐扑]方案之一。研究結(jié)果表明，NMIBC對放療具有一定反應(yīng)性，在部分患者中實現(xiàn)保膀胱是可能的?[25,26]。然而，放療在NMIBC中的應(yīng)用仍未得到充分評估。一項回顧性研究結(jié)果表明，接受放化療BPT綜合治療的HR-NMIBC患者的5年生存率高達82%，其中超過80%的患者能成功保留膀胱?[27]。另一項研究聚焦于TURBT聯(lián)合根治性同步化放療，治療T?1期G3級且BCG灌注無反應(yīng)的患者，結(jié)果顯示7年疾病特異生存率為70%，總生存率為58%?[28]?。因此，對于無法或不愿接受RC的HR-NMIBC患者，放化療BPT綜合治療提供了一種有效的治療選擇。(三)免疫檢查點抑制劑免疫療法的核心機制在于激活自身免疫細胞尤其是識別腫瘤抗原的T細胞去殺滅腫瘤細胞?[29]。免疫檢查點抑制劑在近年來成為腫瘤免疫治療的焦點，并且成為順鉑耐藥的MIBC患者的二線治療選擇，并已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministratio，F(xiàn)DA)認可用于NMIBC患者中。KEYNOTE-057研究?[30]結(jié)果顯示，在帕博利珠單抗治療的BCG治療無反應(yīng)的NMIBC患者中，41%的CIS患者在治療3個月時達到CR，且其中46%的患者無復(fù)發(fā)生存時間超過1年。另一項評估阿替利珠單抗的SWOGS1605研究結(jié)果也表明，27%的CIS患者可實現(xiàn)CR，其中48.9%的患者療效可持續(xù)1年?[31]。(四)新型治療藥物1．ADC藥物：這是一類結(jié)合了單抗、化學鏈和細胞毒性藥物的靶向生物制劑。在膀胱癌領(lǐng)域，目前開發(fā)的ADC藥物主要針對在膀胱癌細胞中高表達的靶點如HER-2、EpCAM、Trop2和Nectin4。維迪西妥單抗是一種針對HER-2的新型ADC，已被用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，但治療NMIBC的效果和安全性尚未經(jīng)充分驗證。TRUCE04Ⅱ期臨床試驗的初步結(jié)果表明，在無法接受RC的NMIBC患者中，HER2IHC2＋患者的CR率為55.6%，HER2IHC3＋患者的CR率為73.3%，表明維迪西妥單抗在治療NMIBC方面具有潛在的高效療效?[32]。Vicinium是以EpCAM為靶點的ADC藥物，針對BCG治療無反應(yīng)的HR-NMIBC的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，接受2年Vicinium膀胱灌注治療的CIS患者，在3個月時的CR率為40%，且52%的患者1年內(nèi)無復(fù)發(fā)?[33]。2．TAR-200：TAR-200是一類新型膀胱內(nèi)靶向藥物輸送系統(tǒng)，可實現(xiàn)持續(xù)、局部、低劑量地將吉西他濱遞送到膀胱中，同時限制全身毒性。SunRISe-1隊列針對BCG治療無反應(yīng)的HR-NMIBC患者開展TAR-200和西曲單抗聯(lián)合用藥的研究。結(jié)果表明，TAR-200單藥組中能夠再評估的58例BCG治療無反應(yīng)的HR-NMIBC患者中的CR率達到82.8%，不良事件安全可控?[34]。因其起效迅速、療效持久，已被FDA授予突破性療法認定。3．厄達替尼：厄達替尼是一種口服的成纖維細胞生長因子受體(fibroblastgrowthfactorreceptor，F(xiàn)GFR)抑制劑，已獲得FDA批準用于治療伴FGFR3/2基因改變的成年局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。Ⅱ期臨床試驗THOR-2(NCT04172675)專門評估了該藥在HR-NMIBC患者保膀胱治療中的潛力。在試驗隊列1中，比較了BCG灌注復(fù)發(fā)且具有FGFR改變的HR-NMIBC患者接受厄達替尼與膀胱內(nèi)灌注化療藥的療效，結(jié)果表明厄達替尼組6個月和12個月的RFS率分別為96%和77%，化療組分別為73%和41%?[35]。4．N803(Anktiva，IL-15激動劑)：N803是一種新型的IL-15的超級激動劑復(fù)合物，由IL-15突變體(IL-15N72D)與IL-15Rα/IgG1Fc融合蛋白結(jié)合而成，通過與T細胞受體特異性結(jié)合刺激CD8?＋?T細胞和NK細胞發(fā)揮抗腫瘤作用?[36]。N803已被FDA授予突破性療法認定并加速批準進入臨床。QUILT3.032隊列研究了N803聯(lián)合BCG膀胱灌注治療的患者，結(jié)果顯示NMIBC聯(lián)合組12個月膀胱保留率為92%，24個月OS為94%，腫瘤特異性總生存率為99.5%；CIS隊列CR率為71%，乳頭狀病灶隊列12個月和24個月的無病生存率分別為57%和48%?[36]。該結(jié)果充分展現(xiàn)出N803聯(lián)合BCG膀胱灌注治療HR-NMIBC患者實現(xiàn)膀胱保留的潛力。5．病毒療法：溶瘤病毒療法已成為HR-NMIBC治療的新突破口。CG0070是一種專門針對膀胱癌的溶瘤病毒，它能在膀胱癌細胞內(nèi)繁殖并裂解宿主細胞，同時表達GM-CSF以激活免疫系統(tǒng)?[37]。在針對BCG治療無反應(yīng)的HR-NMIBC患者的Ⅲ期臨床試驗BOND-003中，75.7%可評估療效的患者達到CR，3個月和6個月的標志性CR率分別為68.2%和63.6%。Nadofaragenefiradenovec(rAd-IFNa/Syn3)是一種復(fù)制缺陷重組腺病毒，用于將人干擾素alfa-2bcDNA遞送至膀胱內(nèi)?；冖笃谂R床試驗(NCT02773849)的結(jié)果，該藥已獲得FDA批準上市?[38]。研究結(jié)果表明，膀胱內(nèi)應(yīng)用rAd-IFNa/Syn療效顯著。在157例BCG治療無反應(yīng)的患者中，60個月無膀胱切除術(shù)生存率為49%，60個月OS為80%，僅5例臨床進展為MIBC?[39]。四、規(guī)范隨訪是保膀胱治療預(yù)后的保證定期的隨訪有助于評估療效和發(fā)現(xiàn)早期疾病復(fù)發(fā)，對于調(diào)整治療方案和采取相應(yīng)的治療措施至關(guān)重要。對于HR-NMIBC，目前的隨訪方案特別強調(diào)早期高頻率檢查的必要性，堅持術(shù)后隨訪監(jiān)測是必要的，主要包括：影像學、膀胱鏡、脫落細胞學檢查。指南建議，膀胱鏡檢查在第1～2年時，每3個月1次；第3～5年時，每6個月1次；第6年起，每年1次。MRI檢查在發(fā)現(xiàn)腫瘤是否浸潤肌層以及是否存在周圍器官侵犯方面優(yōu)于其他檢查。CT尿路造影對于評估疾病分期具有不可替代的作用，能夠提供更多的信息，如上尿路、周圍淋巴結(jié)和鄰近器官情況。尿細胞學檢查能減少膀胱鏡檢查。特別是在高級別疾病中，一些尿液標志物在檢測腫瘤復(fù)發(fā)方面顯示出相當高的敏感性。確定膀胱切除的最佳時機對外科醫(yī)生而言是一個挑戰(zhàn)，包括評估腫瘤的特征、患者的意愿，以及對患者生活質(zhì)量的影響?[40]。對于BPT失敗的NMIBC患者，膀胱切除術(shù)的必要性變得更加迫切?[15]。盡管已有文獻綜述了HR-NMIBC行RC的時機選擇?[41]，但各項新型保膀胱策略治療后何時采取RC治療尚未形成準確的共識。五、小結(jié)盡管RC是BCG治療無反應(yīng)HR-NMIBC患者和極高危NMIBC的首選治療方案，但手術(shù)可能帶來的并發(fā)癥、死亡風險和生活質(zhì)量下降限制了其應(yīng)用。隨著新型治療手段不斷涌現(xiàn)，HR-NMIBC患者的預(yù)后得以改善，為BPT奠定了基礎(chǔ)。個性化BPT不僅能取得良好療效，還能為患者保留更好的身體功能和狀態(tài)。術(shù)后隨訪檢測能及時避免極高?；颊咤e失最佳根治時機。然而，保膀胱策略仍需優(yōu)化，包括有效生物標志物預(yù)測療效、新治療手段最佳適應(yīng)人群和聯(lián)合治療效果等。通過術(shù)前精準分期、術(shù)后輔助治療和隨訪監(jiān)測的BPT方案，可顯著提升保膀胱成功率。作者：吳翔宇，趙子涵，楊欣等中華泌尿外科雜志，2025，46（04）轉(zhuǎn)自：泌尿科空間https://mp.weixin.qq.com/s/ib7KrpAY6QLCCodKsdjN9g

靶向藥，作為現(xiàn)代醫(yī)學的璀璨明珠，引領(lǐng)腫瘤治療邁入了前所未有的精準化時代，為無數(shù)患者點亮了抗癌路上的希望之光。然而，在這份希望背后，潛藏著一個不容忽視的暗流——藥物間的微妙相互作用，悄然間將患者的康復(fù)之旅置于了一場未知的“化學風暴”之中。在這場與病魔的較量中，每一步都需謹慎前行，尤其是靶向藥服用期間，藥物搭配不當，不僅可能削弱治療效果，更可能引發(fā)不可預(yù)知的風險。因此，確保用藥安全，成為了每位患者與家屬必須掌握的生存智慧。來源：美中嘉和腫瘤防治https://mp.weixin.qq.com/s/AqD8dWnp8rQPzHQBQi661A