自身免疫性溶血性貧血

北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性溫抗體型自身免疫性溶血性貧血，采用利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米治療起效快，安全性良好，可以顯著減少患者對(duì)于激素的依賴。近日，該研究成果發(fā)表在中科院1區(qū)雜志AmericanJournalofHematology（IF：10.1）上。本研究得到了中央高水平醫(yī)院臨床科研專項(xiàng)等項(xiàng)目的支持。自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是一種由自身抗體導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增加引起的貧血，其中以溫抗體型（wAIHA）為主。因重度貧血、配血困難，復(fù)發(fā)和難治性wAIHA往往危及患者生命，長(zhǎng)期免疫抑制治療會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)帶來(lái)較大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。利妥昔單抗清除自身反應(yīng)性B細(xì)胞已廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病，尤其是wAIHA，但起效較慢，而且只有約50%的患者可以長(zhǎng)期穩(wěn)定。硼替佐米靶向清除產(chǎn)生自身抗體的漿細(xì)胞及長(zhǎng)生存漿細(xì)胞?？笲細(xì)胞和抗?jié){細(xì)胞聯(lián)合治療預(yù)期可以更快起效，且進(jìn)一步提高有效率。陳苗教授采用利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米治療了30例復(fù)發(fā)/難治性wAIHA患者，在治療開始第0天采取利妥昔單抗500mg單次靜脈輸注，在治療第1、4、8、11天，分別皮下注射硼替佐米1.3mg/m2。3個(gè)月后重復(fù)這一療程，有效者每3個(gè)月靜脈輸注一次利妥昔單抗500mg，維持治療至2年。研究結(jié)果顯示，在首次聯(lián)合治療后，86.7%的患者獲得了應(yīng)答，中位時(shí)間為15天。6個(gè)月時(shí)，總有效率達(dá)到80.0%，完全緩解率56.7%。86.7%的患者入組時(shí)合并使用糖皮質(zhì)激素，中位劑量相當(dāng)于潑尼松50?mg/日，6個(gè)月時(shí)，23.3%患者完全脫離糖皮質(zhì)激素，76.7%仍服用，但中位劑量低至5?mg/日。入組前4周，43.3%患者需要輸血，入組后4周內(nèi)，僅2例患者需要輸血支持。中位隨訪22個(gè)月，完全緩解率上升為63.3%，死亡率10.0%。5例患者（占起效患者的20.8%）復(fù)發(fā)，預(yù)計(jì)24個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存率為76.0%。最常見的不良反應(yīng)是肺部感染、發(fā)熱、血小板減少癥、惡心和帶狀皰疹。該研究表明，對(duì)于難治/復(fù)發(fā)性wAIHA，利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米治療與目前推薦的二線方案利妥昔單抗單藥療效相當(dāng)，明顯減少了糖皮質(zhì)激素的使用，且起效更快，更適合重癥溶血患者。利妥昔單抗的維持治療降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。自身免疫性溶血性貧血疾病異質(zhì)性大，往往表現(xiàn)為慢性復(fù)發(fā)性病程，患者反復(fù)發(fā)作，急性重度貧血、感染風(fēng)險(xiǎn)高。北京協(xié)和醫(yī)院開展了多項(xiàng)針對(duì)AIHA的臨床試驗(yàn)，探索不同治療方案的適應(yīng)癥及療效影響因素，根據(jù)患者特征給予個(gè)體化調(diào)整治療方案，以期實(shí)現(xiàn)快速糾正貧血、長(zhǎng)期穩(wěn)定的目標(biāo)。

摘要自身免疫性溶血性貧血（autoimmunehemolyticanemia,AIHA）是由于機(jī)體免疫功能紊亂、產(chǎn)生自身抗體、紅細(xì)胞破壞加速（溶血）超過(guò)骨髓代償時(shí)發(fā)生的貧血。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)AIHA流行病學(xué)的數(shù)據(jù)，國(guó)外資料顯示AIHA的年發(fā)病率為（0.8~3.0）/10萬(wàn)[1-2]。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。自身抗體的產(chǎn)生涉及免疫系統(tǒng)的多個(gè)環(huán)節(jié)：①內(nèi)源性紅細(xì)胞和外源性/環(huán)境抗原的交叉反應(yīng)而產(chǎn)生的分子模擬（交叉抗原和整合抗原）；②受后天因素（感染、惡性腫瘤、藥物等）影響，自身抗原結(jié)構(gòu)改變（突變抗原和錯(cuò)誤抗原），抗原呈遞失調(diào)，從而產(chǎn)生自身抗體；③B細(xì)胞和T細(xì)胞功能障礙，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量減少和其他T細(xì)胞異常，常見于免疫缺陷病、自身免疫病和淋巴增殖性疾病[2]。④病原微生物的線粒體DNA可以與紅細(xì)胞膜表面TLR9結(jié)合，改變膜結(jié)構(gòu)，降低CD47表達(dá)，激活紅細(xì)胞吞噬程序，并激活固有免疫反應(yīng)[3]。自身免疫性溶血性貧血（autoimmunehemolyticanemia,AIHA）是由于機(jī)體免疫功能紊亂、產(chǎn)生自身抗體、紅細(xì)胞破壞加速（溶血）超過(guò)骨髓代償時(shí)發(fā)生的貧血。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)AIHA流行病學(xué)的數(shù)據(jù)，國(guó)外資料顯示AIHA的年發(fā)病率為（0.8~3.0）/10萬(wàn)[1,2]。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。自身抗體的產(chǎn)生涉及免疫系統(tǒng)的多個(gè)環(huán)節(jié)：①內(nèi)源性紅細(xì)胞和外源性/環(huán)境抗原的交叉反應(yīng)而產(chǎn)生的分子模擬（交叉抗原和整合抗原）；②受后天因素（感染、惡性腫瘤、藥物等）影響，自身抗原結(jié)構(gòu)改變（突變抗原和錯(cuò)誤抗原），抗原呈遞失調(diào)，從而產(chǎn)生自身抗體；③B細(xì)胞和T細(xì)胞功能障礙，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量減少和其他T細(xì)胞異常，常見于免疫缺陷病、自身免疫病和淋巴增殖性疾病[2]。④病原微生物的線粒體DNA可以與紅細(xì)胞膜表面TLR9結(jié)合，改變膜結(jié)構(gòu)，降低CD47表達(dá)，激活紅細(xì)胞吞噬程序，并激活固有免疫反應(yīng)[3]。為進(jìn)一步規(guī)范和提高我國(guó)AIHA的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在國(guó)內(nèi)外AIHA診治指南和共識(shí)[4,5,6,7]的基礎(chǔ)上，制訂本指南。一、AIHA診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型1．診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血紅蛋白水平達(dá)貧血標(biāo)準(zhǔn)；②血結(jié)合珠蛋白降低（<250mg/L）、血總膽紅素升高（≥17.1μmol/L，以非結(jié)合膽紅素升高為主）、血乳酸脫氫酶升高且網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比>4%或絕對(duì)值>120×109/L；③檢測(cè)到紅細(xì)胞自身抗體。2．分型：（1）依據(jù)病因明確與否，分為繼發(fā)性和原發(fā)性兩類。（2）依據(jù)自身抗體與紅細(xì)胞結(jié)合所需的最適溫度分為溫抗體型（wAIHA）、冷抗體型（cAIHA）和溫冷抗體混合型（mAIHA）。①wAIHA：自身抗體為IgG型和（或）C3d型（極少數(shù)情況下為IgA型），冷抗體陰性或弱陽(yáng)性（<1∶32）。②cAIHA：包括冷凝集素?。╟oldagglutinindisease,CAD）、冷凝集素綜合征（coldagglutininsyndrome,CAS）及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥（paroxysmalcoldhemoglobinuria,PCH）。CAD：自身抗體為C3d型（IgG型陰性或者弱陽(yáng)性），并且冷凝激素（CA）≥64（外周血或骨髓可以存在克隆性B淋巴細(xì)胞增殖，但沒(méi)有惡性腫瘤的相關(guān)臨床癥狀，影像學(xué)沒(méi)有惡性腫瘤的證據(jù)）。CAS：自身抗體為C3d型（IgG型陰性或者弱陽(yáng)性），并且CA≥64。患者存在明確相關(guān)疾病，如感染、自身免疫病、B細(xì)胞淋巴瘤（伴有臨床癥狀或影像學(xué)異常）或其他腫瘤。PCH：自身抗體為Donath-Landsteiner型。③mAIHA：溫抗體和冷抗體均陽(yáng)性。（3）依據(jù)紅細(xì)胞自身抗體檢測(cè)結(jié)果，分為自身抗體陽(yáng)性型和自身抗體陰性型。自身抗體陰性型AIHA臨床符合溶血性貧血，除外其他溶血性貧血而免疫抑制治療有效。二、AIHA特異性檢查和常規(guī)檢查1．特異性檢查：（1）紅細(xì)胞自身抗體檢查：①直接抗人球蛋白試驗(yàn)（directantiglobulintest,DAT）檢測(cè)被覆紅細(xì)胞膜自身抗體，溫抗體自身抗體與紅細(xì)胞最佳結(jié)合溫度為37℃，冷抗體自身抗體與紅細(xì)胞最佳結(jié)合溫度為0~5℃。②間接抗人球蛋白試驗(yàn)（indirectantiglobulintest,IAT）檢測(cè)血清中的游離抗紅細(xì)胞膜抗體。③CA試驗(yàn)檢測(cè)血清中CA，CA是IgM型冷抗體，與紅細(xì)胞最佳結(jié)合溫度為0~5℃。④冷熱溶血試驗(yàn)檢測(cè)冷熱雙相溶血素（D-L抗體），D-L抗體是IgG型冷熱溶血素，在0~4℃時(shí)與紅細(xì)胞結(jié)合，并吸附補(bǔ)體，但并不溶血；在30~37℃發(fā)生溶血。（2）病因?qū)W檢查：無(wú)基礎(chǔ)疾病者診斷為原發(fā)性AIHA，有基礎(chǔ)疾病則為繼發(fā)性AIHA（表1）。表1.繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血常見病因2．常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目：（1）血常規(guī)及分類、血涂片、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能（含膽紅素及分類）、乳酸脫氫酶。（2）免疫全項(xiàng)（含抗核抗體，抗dsDNA抗體和IgG、IgA和IgM）、風(fēng)濕抗體（含類風(fēng)濕因子）、抗磷脂抗體、血清蛋白電泳、免疫固定電泳。有條件單位可檢測(cè)B、T細(xì)胞亞群及相關(guān)細(xì)胞因子。（3）HBV、HCV、HIV、EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）、細(xì)小病毒B19和肺炎支原體。（4）全身淺表淋巴結(jié)B超、胸部、腹部、盆腔CT。（5）骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓病理、淋巴細(xì)胞免疫表型。三、AIHA治療治療指征：癥狀性貧血。如無(wú)特殊情況，推薦HGB<100g/L進(jìn)行治療。AIHA的治療主要分對(duì)癥支持治療（包括成分輸血、清除溶血產(chǎn)物、保護(hù)重要臟器、支持造血、控制危險(xiǎn)因素如感染和血栓等）和控制溶血治療（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、化療、靶點(diǎn)治療、細(xì)胞治療等）兩大部分。繼發(fā)性AIHA的治療還應(yīng)包括原發(fā)病的治療。1．對(duì)癥支持治療：（1）紅細(xì)胞成分輸血：①應(yīng)盡量避免或減少輸血。AIHA由于存在自身抗體，交叉配血難度增加，同種抗體致溶血性輸血反應(yīng)的危險(xiǎn)增大。②輸血時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)貧血程度、有無(wú)明顯癥狀、發(fā)生快慢而定。對(duì)于急性溶血性貧血患者，出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時(shí)能排除同種抗體者須立刻輸注紅細(xì)胞。對(duì)于慢性貧血患者，HGB在70g/L以上可不必輸血；HGB在50~70g/L時(shí)如有不能耐受的癥狀可適當(dāng)輸血；HGB在50g/L以下時(shí)應(yīng)輸血。③搶救時(shí)不強(qiáng)調(diào)應(yīng)用洗滌紅細(xì)胞。④cAIHA患者紅細(xì)胞輸注時(shí)應(yīng)注意保溫。配血困難情況的處理：檢測(cè)自身抗體抗ABO、Rh血型特異性，對(duì)供者進(jìn)行選擇及交叉配血試驗(yàn)。交叉配血不完全相合時(shí)，選用多份標(biāo)本交叉配血中反應(yīng)最弱的輸注。緩慢滴注，密切觀察有無(wú)輸血反應(yīng)。輸血前加用糖皮質(zhì)激素可減少輸血反應(yīng)的發(fā)生并減輕輸血反應(yīng)程度。（2）清除溶血產(chǎn)物和保護(hù)重要臟器功能：堿化利尿、利膽去黃，并注意電解質(zhì)平衡。急性重度溶血發(fā)作常規(guī)治療效果欠佳可行血漿置換術(shù)（條件允許情況下，推薦首選白蛋白）。對(duì)于cAIHA應(yīng)注意置換液體的保溫（有條件者可使用專業(yè)恒溫設(shè)備）。（3）支持造血：促紅細(xì)胞生成素（EPO）能促進(jìn)紅系造血恢復(fù)，升高血紅蛋白水平，改善貧血。尤其是網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蛘邷p低、血EPO水平正?；蜉p度升高者，EPO療效較好[8]。合并血栓者慎用。雄激素可以促進(jìn)內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生和釋放，也可選擇性應(yīng)用。（4）感染的預(yù)防和治療：AIHA自身免疫紊亂、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療、脾切除等都會(huì)明顯增加感染（尤其是致命重度感染）的概率。急性溶血發(fā)作、脾切除、長(zhǎng)期重度免疫抑制患者應(yīng)注意感染的預(yù)防。有條件者可以接種相關(guān)疫苗。一旦感染，應(yīng)積極尋找感染灶和病原體，有針對(duì)性抗感染治療。（5）血栓的預(yù)防：11%~20%AIHA患者發(fā)生血栓，血栓事件發(fā)生率明顯高于年齡性別匹配的正常人群（aHR=6.3）[9]，包括肺栓塞、深靜脈血栓、脾栓塞、腦卒中和心肌梗死等。血栓的危險(xiǎn)因素包括急性溶血發(fā)作、臥床、發(fā)熱、高齡、既往血栓病史、易栓癥、創(chuàng)傷或外科手術(shù)、呼吸衰竭、心力衰竭感染等。合并高危因素患者常規(guī)應(yīng)用抗凝治療預(yù)防血栓的發(fā)生，常用藥物包括低分子肝素或口服抗凝藥。2．wAIHA的治療：（1）一線治療：糖皮質(zhì)激素±利妥昔單抗。①糖皮質(zhì)激素：推薦在無(wú)糖皮質(zhì)激素使用禁忌情況下應(yīng)用。按潑尼松計(jì)算，劑量為0.5~1.5mg·kg-1·d-1，可以根據(jù)具體情況換算為地塞米松、甲潑尼龍等靜脈輸注。糖皮質(zhì)激素用至紅細(xì)胞壓積>30%或者HGB>100g/L后應(yīng)考慮減量。若使用推薦劑量治療3~4周仍未達(dá)到上述療效，建議考慮二線用藥。急性重型AIHA可能需要使用100~200mg/d甲潑尼龍10~14d才能控制病情。圖1.成人溫抗體型自身免疫性溶血性貧血診治流程圖圖2.成人冷抗體型自身免疫性溶血性貧血（cAIHA）診治流程圖有效者潑尼松劑量在4周內(nèi)逐漸減至20~30mg/d，以后每月遞減（減少2.5~10.0mg/d），在此過(guò)程中嚴(yán)密檢測(cè)HGB水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值變化。潑尼松劑量減至5mg/d并持續(xù)緩解2~3個(gè)月，考慮停用糖皮質(zhì)激素。激素耐藥：潑尼松1mg/kg及以上劑量，治療3周無(wú)效。激素依賴：需要潑尼松10mg/d以上劑量才能維持療效。②糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗：目前有兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗一線治療wAIHA療效高于單用糖皮質(zhì)激素，不良反應(yīng)沒(méi)有增加。第一個(gè)臨床試驗(yàn)納入64例wAIHA患者，隨機(jī)分為單用潑尼松組和潑尼松聯(lián)合利妥昔單抗組，利妥昔單抗375mg·m-2·d-1，每周1次，連續(xù)4周。聯(lián)合組12個(gè)月的有效率明顯高于單藥組（75%和36%），36個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存率也明顯高于單藥組（70%和45%）[10]。第二個(gè)臨床試驗(yàn)采用固定劑量利妥昔單抗（1000mg，d1、15）聯(lián)合潑尼松一線治療wAIHA，12個(gè)月和24個(gè)月的有效率都明顯優(yōu)于潑尼松單藥（75%和31%、63%和19%）[11]。對(duì)于重度貧血或不適合大劑量糖皮質(zhì)激素的AIHA患者，一線治療可以選擇糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗的方案。（2）二線治療：糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效、復(fù)發(fā)、不耐受和依賴的患者都可以進(jìn)行二線治療。二線治療的首選方案是利妥昔單抗。如果一線治療應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗無(wú)效或者短期內(nèi)（<12個(gè)月）復(fù)發(fā)患者，直接進(jìn)入三線治療。利妥昔單抗：利妥昔單抗二線治療wAIHA的有效率79%左右[12]。利妥昔單抗的應(yīng)用劑量有三種方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量、固定大劑量和小劑量。標(biāo)準(zhǔn)劑量方案：利妥昔單抗375mg·m-2·d-1，第1、8、15、22天，共4次[12,13,14,15]。固定大劑量方案：利妥昔單抗1000mg/d，第1、15天，共兩次[11]。小劑量方案：利妥昔單抗100mg/d，第1、8、15、22天，共4次[16,17,18]。目前標(biāo)準(zhǔn)劑量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)最多，三個(gè)劑量方案有效率和不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。利妥昔單抗的并發(fā)癥包括感染、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等，監(jiān)測(cè)B淋巴細(xì)胞和免疫球蛋白水平可以指導(dǎo)控制。HBV感染患者應(yīng)在抗病毒藥有效控制并持續(xù)給藥的情況下使用利妥昔單抗。（3）三線治療：三線治療有脾切除和細(xì)胞毒性免疫抑制劑等。①脾切除：對(duì)于難治性wAIHA，可考慮脾切除，有效率70%左右，完全緩解（CR）率為40%。尚無(wú)指標(biāo)能預(yù)示脾切除的療效。脾切除后感染發(fā)生率增加，尤其是致命重度感染的發(fā)生率明顯增加，有條件的患者脾切除2周前可行疫苗接種（流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎球菌）。其他并發(fā)癥有靜脈血栓、肺栓塞、肺動(dòng)脈高壓等[19,20]。②免疫抑制劑：最常用的有環(huán)孢素A、西羅莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等，一般有效率為40%~60%，多數(shù)情況下仍與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。環(huán)孢素A治療AIHA已經(jīng)較廣泛應(yīng)用，多以3mg·kg-1·d-1起給藥，維持血藥濃度（谷濃度）不低于150~200μg/L。環(huán)孢素A不良反應(yīng)有齒齦/毛發(fā)增生、高血壓、膽紅素增高、腎功能受損等。由于環(huán)孢素A需要達(dá)到有效血藥濃度后才起效，建議初期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用[21,22,23]。西羅莫司：對(duì)于難治/復(fù)發(fā)、實(shí)體器官移植或造血干細(xì)胞移植后或腎功能差的AIHA患者療效較好，常用劑量1~2mg/d，不良反應(yīng)有高脂血癥、血小板減少、口腔潰瘍等。硫唑嘌呤：常用劑量為2~2.5mg·kg-1·d-1，不良反應(yīng)包括骨髓抑制和肝臟毒性等，建議50mg/d小劑量起始，耐受情況下，逐漸加到常用劑量。霉酚酸酯：有效率報(bào)道不一，為25%~100%。建議500mg每日兩次起始。可加至1000mg每日兩次。不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、腹瀉等。（4）其他治療藥物環(huán)磷酰胺：口服環(huán)磷酰胺常用劑量為50~100mg/d，靜脈環(huán)磷酰胺劑量為每次500~1000mg。有效率為50%~70%。起效時(shí)間為2~6周。常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、感染、繼發(fā)腫瘤、致畸性、不孕、泌尿系毒性等。多用于重癥，伴有結(jié)締組織病或淋巴細(xì)胞增殖性疾病（LPD）。達(dá)那唑：常用劑量為200mg，每天3次。多需與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，有效率為50%~70%。常見不良反應(yīng)包括肝臟毒性、男性化、前列腺腫瘤等。硼替佐米：硼替佐米常用劑量為1.3mg·m-2·d-1每周1次連續(xù)4次或第1、4、8、11天給藥。有效率為31%~75%。主要不良反應(yīng)包括神經(jīng)毒性、骨髓抑制、腹瀉、便秘等。（5）繼發(fā)性wAIHA①慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）相關(guān)wAIHA：根據(jù)CLL分期確定治療方案。無(wú)CLL治療指征者，治療同原發(fā)性wAIHA；有CLL治療指征者，選用CLL治療方案。少數(shù)患者CLL治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)溶血加重，可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)CLL藥物減量或停藥。待溶血控制后，再緩慢加用CLL治療藥物。常用藥物包括利妥昔單抗、布魯頓激酶抑制劑（伊布替尼）、維奈克拉、苯達(dá)莫司汀及聯(lián)合方案。②系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）相關(guān)wAIHA：治療原則同原發(fā)性wAIHA。一線治療是糖皮質(zhì)激素；二線治療包括利妥昔單抗、霉酚酸酯和硫唑嘌呤。③普通變異型免疫缺陷?。–VID）相關(guān)wAIHA：患者感染率高，尤其是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和單克隆抗體如利妥昔單抗等后，容易發(fā)生嚴(yán)重感染，甚至危及生命。治療過(guò)程中，推薦給與靜脈免疫球蛋白升高免疫球蛋白水平。一線治療可以選用糖皮質(zhì)激素，一旦有效后，迅速減量停藥。避免長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。二線治療推薦利妥昔單抗[24]。3．cAIHA的治療（1）一線治療：①利妥昔單抗單藥：利妥昔單抗375mg/m2，每周1次，連續(xù)4次。有效率50%左右，但CR率較低（3%）。有效者HGB可升高40g/L。療效持續(xù)時(shí)間少于1年[25]。復(fù)發(fā)后，再次應(yīng)用多有效。不良反應(yīng)多輕微。②利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀：利妥昔單抗375mg/m2，第1天；苯達(dá)莫司汀70~90mg·m-2·d-1，第1、2天。28d為1個(gè)療程。共4個(gè)療程。有效率為71%，其中CR率為40%。CR者HGB升高44g/L，部分緩解（PR）者HGB升高39g/L。中位起效時(shí)間1.9個(gè)月。療程持久，中位隨訪32個(gè)月，復(fù)發(fā)率僅9%。主要不良反應(yīng)是粒細(xì)胞減少和發(fā)熱等[26]。聯(lián)合方案主要用于病情危重患者。（2）二線治療：如果一線治療方案是利妥昔單抗單藥，無(wú)效和復(fù)發(fā)后，可以選擇利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療。如果1年后復(fù)發(fā)，也可選擇利妥昔單抗單藥治療。如果一線治療方案是利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀，無(wú)效和短期復(fù)發(fā)（1年內(nèi)），可以選擇臨床試驗(yàn)或者伊布替尼。如果2年后復(fù)發(fā)，也可選擇再次應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療[27]。伊布替尼：13例CAD/CAS患者應(yīng)用伊布替尼（420mg/d）治療，有效率為100%，其中12例CR，1例PR。HGB中位升高56g/L。全部患者3個(gè)月內(nèi)脫離輸血。多數(shù)患者1個(gè)月內(nèi)起效，貧血和溶血減輕，雷諾現(xiàn)象緩解[28,29]。不良反應(yīng)為輕度皮膚瘀斑、腹瀉和皮疹等。利妥昔單抗聯(lián)合氟達(dá)拉濱：利妥昔單抗375mg/m2，第1天；氟達(dá)拉濱25mg·m-2·d-1，第1~5天。四周為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。有效率為76%，其中CR率為21%，PR率為55%。有效者HGB中位升高31g/L。中位起效時(shí)間4個(gè)月，中位療效持續(xù)時(shí)間66個(gè)月。主要不良反應(yīng)是骨髓抑制和感染等。聯(lián)合治療未發(fā)生單藥氟達(dá)拉濱導(dǎo)致的wAIHA[30]。硼替佐米：硼替佐米常用劑量為1.3mg/m2，每周1次，連續(xù)4次。有效率為31%。主要不良反應(yīng)包括神經(jīng)毒性、骨髓抑制、腹瀉、便秘等。（3）三線治療：補(bǔ)體抑制劑，補(bǔ)體C1抑制劑蘇替利單抗（Sutimlimab）[31]、C3抑制劑Pegcetacoplan和C5抑制劑依庫(kù)麗單抗（Eculizumab）能迅速控制部分CAD/CAS患者溶血發(fā)作，改善貧血。（4）其他藥物和治療方法：靜脈免疫球蛋白對(duì)部分AIHA患者有效。血漿置換對(duì)IgM型冷抗體效果較好（37℃時(shí)80%IgM型抗體呈游離狀態(tài)），但對(duì)其他吸附在紅細(xì)胞上溫抗體效果不佳，且置換帶入大量補(bǔ)體。（5）繼發(fā)性cAIHA治療：多數(shù)cAIHA是繼發(fā)性，需要積極尋找原發(fā)疾病，原發(fā)疾病的治療根據(jù)相關(guān)疾病的指征[32]。保溫對(duì)于cAIHA非常重要。4．mAIHA的治療mAIHA的病情重，容易復(fù)發(fā)。一線治療推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗。糖皮質(zhì)激素單藥治療有效率70%左右，但療效不持久，容易復(fù)發(fā)，67%的患者需要二線治療[33]。5．PCH的治療PCH多可自限。如果貧血癥狀明顯，可以輸血。輸血時(shí)應(yīng)注意保溫。補(bǔ)體抑制劑對(duì)急性溶血可能有效。四、AIHA療效標(biāo)準(zhǔn)1．痊愈：繼發(fā)于感染者，在原發(fā)病治愈后，AIHA也治愈。無(wú)臨床癥狀、無(wú)貧血、DAT陰性。CAS者CA效價(jià)正常。PCH者冷熱溶血試驗(yàn)陰性。2．CR：臨床癥狀消失，HGB水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比均正常，血清膽紅素、結(jié)合珠蛋白和乳酸脫氫酶水平正常。CAD患者CR標(biāo)準(zhǔn)還包括：檢測(cè)不到克隆性B細(xì)胞和克隆性IgM。3．PR：HGB升高>20g/L，或者HGB恢復(fù)正常但溶血生化指標(biāo)未完全正常（包括網(wǎng)織紅細(xì)胞、結(jié)合珠蛋白、膽紅素和乳酸脫氫酶），脫離輸血至少7d。4．無(wú)效：未達(dá)到PR的標(biāo)準(zhǔn)。引自：中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病（貧血）學(xué)組.中國(guó)成人自身免疫性溶血性貧血診療指南（2023年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2023,44(01)：12-18.

疫苗接種后，可以出現(xiàn)血液學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)。意大利的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，新冠疫苗接種后，約10%的自身免疫性溶血性貧血和20%的免疫性血小板減少癥患者觀察到相應(yīng)血常規(guī)指標(biāo)下降，經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素或調(diào)整原治療方案后逐漸改善。因此，免疫功能紊亂類血液疾病，特別是血細(xì)胞減少者，有潛在的免疫相關(guān)疾病發(fā)生，原發(fā)疾病反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)在原發(fā)病控制及合并癥穩(wěn)定狀態(tài)下，綜合獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，謹(jǐn)慎考慮疫苗接種。

【概述】（1）???????冷凝集素疾病是冷抗體型自身免疫性溶血性貧血（cAIHA）中的重要類型，臨床表現(xiàn)為冷凝集素（CA）介導(dǎo)的溶血性貧血及周圍循環(huán)癥狀，包括原發(fā)性冷凝集素?。–AD）和繼發(fā)性冷凝集素綜合征（CAS）。（2）???????冷凝集素多為IgM抗體，可直接在血循環(huán)中發(fā)生凝集反應(yīng)，是完全抗體?？山Y(jié)合補(bǔ)體，在28~31℃即可與紅細(xì)胞反應(yīng)，0~5℃表現(xiàn)為最大反應(yīng)活性。（3）???????繼發(fā)者尚有原發(fā)病的相應(yīng)表現(xiàn)，病毒感染所致者病程為自限性【分類】1?????????原發(fā)性冷凝集素?。?）???????主要見于中老年（2）???????冷凝集素是分子量為10000的19S巨球蛋白，在低溫下可與紅細(xì)胞結(jié)合，通常為IgM，屬單克隆抗體。（3）???????應(yīng)密切隨訪，有可能為原發(fā)病的首發(fā)表現(xiàn)2?????????繼發(fā)性冷凝集素綜合癥（1）???????B淋巴細(xì)胞增殖性疾病：華氏巨球蛋白血癥/LPL、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，表現(xiàn)為單克隆（2）???????感染：支原體肺炎、傳單，病毒感染主要見于青少年（3）???????腫瘤（4）???????風(fēng)濕病?【溶血】（1）???????溶血主要在血管內(nèi)和肝內(nèi)（吞噬）（2）???????抗原抗體反應(yīng)：l?抗體與成人紅細(xì)胞上“I”抗原，新生兒和嬰兒紅細(xì)胞上的“i”抗原以及成人、嬰幼兒都具有的“Pr‘’抗原發(fā)生抗原抗體反應(yīng)l?IgM抗體能使紅細(xì)胞發(fā)生凝集，并使補(bǔ)體與紅細(xì)胞結(jié)合。當(dāng)紅細(xì)胞在血循環(huán)中回到身體溫度較高之處，抗體與紅細(xì)胞脫離，補(bǔ)體仍留在紅細(xì)胞表面。這些補(bǔ)體的活力可以停止在C3b(未激活)階段而不發(fā)生溶血，在較少的情況下，補(bǔ)體可依次全部被激活，結(jié)果發(fā)生溶血。激活補(bǔ)體的最適宜溫度為20℃～25℃。表面附有C3b的紅細(xì)胞被肝臟中巨噬細(xì)胞吞噬而被消滅l?抗原抗體反應(yīng)需溫度低于37℃，在0～4℃時(shí)明顯增強(qiáng)，可直接使紅細(xì)胞凝集l?當(dāng)抗體滴度高、暴露于冷環(huán)境過(guò)久，可能由于補(bǔ)體參與而造成紅細(xì)胞膜破裂而溶血?！九R床】1?????????三大臨床表現(xiàn)（1）?????????高粘滯（2）?????????溶血（急/慢）（3）?????????原發(fā)病2?????????多呈慢性溶血經(jīng)過(guò)（部分可急性血管內(nèi)溶血），在寒冷季節(jié)病情加重，指端發(fā)紺、僵硬、疼痛常見3?????????冷敏感：手指、鼻尖、耳廓等在寒冷環(huán)境中發(fā)紺、麻木、疼痛、雷諾現(xiàn)象或遇冷發(fā)病4?????????多為血管內(nèi)溶血，常有血紅蛋白尿5?????????常有紅細(xì)胞自凝集現(xiàn)象6?????????呼吸道感染誘發(fā)者：多起病急、重，自限性，一般3-4周即可恢復(fù)正常7?????????AIDS繼發(fā)者常呈持續(xù)性8?????????腫瘤繼發(fā)性多慢性【檢查】1?????????冷凝集素試驗(yàn)：（1）???????在病人血清或血漿中加入血型相同或Ｏ型的正常人紅細(xì)胞，在31℃以下可見到紅細(xì)胞凝集，在4℃～0℃最顯著，將溫度回升至37℃或31℃以上時(shí)，凝集又消失?？赡嫘缘睦淠F(xiàn)象可多次反復(fù)觀察到。（2）???????冷凝集素效價(jià)>1∶40為CAS（3）???????最具診斷意義。2?????????DAT抗體（1）?????幾乎均為C3型3?????????Coombs試驗(yàn)1.?????治療（1）???????注意保溫、避免受寒（2）???????治療與溫抗體AIHA同，單用皮質(zhì)激素療效不佳，與免疫抑制劑聯(lián)用【治療】1.?????保溫：首要治療措施2.?????輸血：（1）?盡量避免（帶入補(bǔ)體，加重溶血）（2）?配型l?常導(dǎo)致血型正反定型不一致，給血型鑒定和交叉配血鑒定帶來(lái)干擾（3）?洗滌紅細(xì)胞（4）?不宜冷凍狀態(tài)下輸注，預(yù)溫至37℃（保溫輸注），室溫下放置時(shí)間宜長(zhǎng)，保溫輸血器材（5）?緩慢輸注（緩慢升溫至室溫）（6）?采用大靜脈輸注3.?????激素4.?????烷化劑5.?????聯(lián)合方案（1）???????Pred+CTX（2）???????COP方案6.?????美羅華7.?????切脾無(wú)效?

糖皮質(zhì)激素是治療溫抗體AIHA的一線藥物，常用劑量為潑尼松1.0~1.5 mg/kg/d，中位起效時(shí)間是1~3周，治療目標(biāo)是紅細(xì)胞壓積>30%或者Hb>100 g/L。溶血嚴(yán)重、極重度貧血和Evans綜合征等患者需要應(yīng)用甲潑尼龍100~200 mg/d，10~14 d；或者250~1 000 mg/d，1~3 d。起效多在第2周，如果3周無(wú)效，后期起效的可能性很小，需要考慮二線治療。糖皮質(zhì)激素治療的有效率為70%~85%，但治愈率只有20%~30%。治療達(dá)標(biāo)后，潑尼松劑量應(yīng)在幾周內(nèi)減至20~30 mg/d。之后緩慢減量，每月減量2.5~5.0 mg。總治療時(shí)間應(yīng)大于6個(gè)月，治療時(shí)間少于6個(gè)月的復(fù)發(fā)率高和療效持續(xù)時(shí)間短。治療期間注意監(jiān)測(cè)血糖等，如果出現(xiàn)并發(fā)癥，應(yīng)該積極治療，而不是過(guò)早停藥。應(yīng)用二磷酸鹽、鈣片、維生素D和質(zhì)子泵抑制劑等。本文系王化泉醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.jyotishbhavishya.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

脾切除術(shù)是原發(fā)性溫抗體AIHA和原發(fā)脾淋巴瘤繼發(fā)AIHA二線治療的一種選擇，既往曾被作為唯一的二線方案進(jìn)行推薦。但近年來(lái)隨著利妥昔單抗的出現(xiàn)，脾切除術(shù)的地位受到挑戰(zhàn)。脾切除術(shù)早期的研究顯示，有效率為70%左右，治愈率20%左右。約15%的AIHA患者選擇脾切除術(shù)治療。雖然隨著腹腔鏡技術(shù)和感染疫苗接種的應(yīng)用，脾切除術(shù)患者的病死率有所降低，但是脾切除術(shù)仍然存在很多問(wèn)題。首先，手術(shù)療效無(wú)法預(yù)測(cè)；其次，手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)雖有所減低，但仍存在；第三，術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)仍較大，一旦感染，相關(guān)病死率高達(dá)50%。研究顯示，脾切除組感染發(fā)生率高達(dá)27%，而利妥昔單抗組僅為9%；第四，術(shù)后發(fā)生血栓事件的幾率增加，研究顯示，11%發(fā)生血栓事件, 其中11例肺栓塞，13 深靜脈血栓。脾切除組血栓事件發(fā)生率為24%，而利妥昔單抗組僅為8.75%。貧血程度、腎功能狀態(tài)、合并血小板減少和切脾是死亡的危險(xiǎn)因素。我們的研究也顯示，脾切除術(shù)治療難治性AIHA有一定療效，復(fù)發(fā)率高。目前我們中心不推薦脾切除術(shù)作為糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效AIHA的首選二線方案。（詳見中華醫(yī)學(xué)雜志 2016年第七期）本文系王化泉醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.jyotishbhavishya.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

1. 簡(jiǎn)介自身免疫性溶血性貧血（Autoimmune hemolytic anemia，AIHA）系體內(nèi)免疫功能調(diào)節(jié)紊亂，產(chǎn)生自身抗體和（或）補(bǔ)體吸附于紅細(xì)胞表面，加速紅細(xì)胞破壞而引起的一種溶血性貧血。2. 分類根據(jù)抗體作用于紅細(xì)胞膜所需的最適溫度，可分為溫抗體型（37℃時(shí)作用最活躍，不凝集紅細(xì)胞，為不完全抗體）和冷抗體型（20℃以下作用活躍，低溫下可直接凝集紅細(xì)胞，為完全抗體，絕大多數(shù)為IgM）。還有一種特殊的IgG型冷抗體即D-L抗體（Donath-Landsteiner antibody），在20℃以下時(shí)可結(jié)合于紅細(xì)胞表面，固定補(bǔ)體，當(dāng)溫度升高至37℃時(shí)，已結(jié)合在紅細(xì)胞上的補(bǔ)體被依次激活，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞而引發(fā)“陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿”（paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH）。溫抗體型AIHA的靶抗原以Rh抗原最多見，冷抗體型的抗原多為Ii，PCH時(shí)以P抗原為主。根據(jù)是否存在基礎(chǔ)疾病，溫、冷抗體型溶血均可分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類。3. 病因AIHA的病因類型 類別 病因溫抗體型 原發(fā)性繼發(fā)性 ①系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；②淋巴增殖病：淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）等；③感染：麻疹病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等；④腫瘤：白血病、胸腺瘤、結(jié)腸癌等；⑤其他：MDS、炎癥性腸病、甲狀腺疾病等冷抗體型 原發(fā)性（冷凝集素綜合征） 繼發(fā)性 B細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、感染（如支原體肺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥）陣發(fā)性寒冷性 原發(fā)性血紅蛋白尿 繼發(fā)性 梅毒、病毒感染等4. 發(fā)病機(jī)制及病理生理尚未闡明，病毒、惡性血液病、自身免疫病等并發(fā)AIHA或原發(fā)性AIHA可能通過(guò)遺傳基因突變和（或）免疫功能紊亂、紅細(xì)胞膜抗原改變，刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗紅細(xì)胞自身抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短，發(fā)生溶血。1）遺傳素質(zhì)：新西蘭黑鼠是AIHA的動(dòng)物模型，較易產(chǎn)生抗紅細(xì)胞抗體，出現(xiàn)溶血性貧血的表現(xiàn)，酷似人類的AIHA，抗體產(chǎn)生與體內(nèi)CD5+B細(xì)胞增多有關(guān)。其他小鼠較少出現(xiàn)類似表現(xiàn)，提示本病的發(fā)生可能與遺傳素質(zhì)有關(guān)。2）免疫功能紊亂：患者有抑制性T細(xì)胞減少和（或）功能障礙，輔助性T細(xì)胞功能正?；蚩哼M(jìn)，相應(yīng)B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體增多。3）紅細(xì)胞膜蛋白成分異常：電泳發(fā)現(xiàn)AIHA患者紅細(xì)胞膜帶-3-蛋白（band-3-protein）減少，提示紅細(xì)胞蛋白修飾導(dǎo)致膜成分丟失。4）溶血的機(jī)制：溫抗體IgG致敏的紅細(xì)胞主要由巨噬細(xì)胞上的Fc受體（FcR）識(shí)別、結(jié)合，進(jìn)一步被吞噬；一部分致敏紅細(xì)胞被吞噬時(shí)發(fā)生膜損傷，部分細(xì)胞膜丟失，紅細(xì)胞變?yōu)榍蛐?，變形能力降低，滲透性增加，最終在脾或肝中被破壞；此外，抗體依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC）也可引起紅細(xì)胞破壞；紅細(xì)胞上還吸附有補(bǔ)體C3，而肝臟Kupffer細(xì)胞上有C3b的受體，因此當(dāng)紅細(xì)胞上存在IgG和（或）C3時(shí)，脾將攝取吸附有IgG的紅細(xì)胞，肝將扣押帶有C3的紅細(xì)胞，故此型溶血最重，單純吸附IgG者次之，單純C3型溶血最輕。若包被有C3b的紅細(xì)胞在肝內(nèi)未被吞噬，C3b可逐漸降解為C3d，吸附有C3d的紅細(xì)胞壽命正常。AIHA患者體內(nèi)IgG型紅細(xì)胞抗體分為四個(gè)亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。脾單核巨噬細(xì)胞上的FcR也可分為FcRI、FcRII、RcRIII，這些受體可與IgG1和IgG3結(jié)合而對(duì)其余兩種亞型的IgG無(wú)反應(yīng)。此外還有少量的IgM和IgA型抗體，脾臟巨噬細(xì)胞無(wú)IgM型而有IgA型FcR，故吸附有IgA型抗體的紅細(xì)胞可在脾臟破壞，而吸附有IgM型抗體的紅細(xì)胞均在肝臟破壞。冷抗體所致溶血中的所有冷凝集素都是IgM，多數(shù)情況下IgM活化補(bǔ)體停留在C3b階段，通過(guò)肝臟時(shí)被其中Kupffer細(xì)胞上的C3b受體識(shí)別并清除，發(fā)生的溶血仍屬于血管外溶血；通常紅細(xì)胞上有高濃度的C3b時(shí)才能使紅細(xì)胞被破壞，而許多C3b被降解為C3d而失活，因此冷凝集素綜合征患者的溶血通常不嚴(yán)重，只有IgM抗體滴度很高時(shí)才可能出現(xiàn)嚴(yán)重的溶血，但這種情況較罕見。5. 臨床表現(xiàn) 1）溫抗體型多數(shù)起病緩慢，臨床表現(xiàn)有頭暈、乏力，貧血程度不一，半數(shù)有脾大，1/3有黃疸及肝大。急性起病者，可有寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。原發(fā)性溫抗體型多見于女性。繼發(fā)性常伴有原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)。少數(shù)患者可伴有免疫性血小板減少性紫癜，稱為Evans綜合征。2）冷抗體型冷凝集素綜合征：毛細(xì)血管遇冷后發(fā)生紅細(xì)胞凝集，導(dǎo)致循環(huán)障礙和慢性溶血，表現(xiàn)為手足發(fā)紺，肢體遠(yuǎn)端、鼻尖、耳垂等處癥狀明顯，常伴肢體麻木、疼痛，遇暖后逐漸恢復(fù)正常，成為雷諾現(xiàn)象（Raynaud’s phenomenon）。因皮膚溫度低，冷抗體凝集紅細(xì)胞導(dǎo)致毛細(xì)血管循環(huán)受阻，紅細(xì)胞吸附冷抗體后活化補(bǔ)體，可發(fā)生血管內(nèi)溶血。然而在多數(shù)情況下，紅細(xì)胞循環(huán)至機(jī)體深部時(shí)，溫度可恢復(fù)至37℃左右，IgM抗體從紅細(xì)胞上脫落，只剩下C3b,部分C3b紅細(xì)胞被肝臟Kupffer細(xì)胞吞噬發(fā)生血管外溶血。陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿：患者暴露于寒冷環(huán)境后出現(xiàn)血紅蛋白尿，伴寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛，發(fā)作后虛弱、蒼白、黃疸，輕度肝脾腫大，恢復(fù)后可完全無(wú)癥狀。6. 實(shí)驗(yàn)室檢查1）血象：血紅蛋白和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與溶血程度相關(guān)，周圍血片可見球形紅細(xì)胞、幼紅細(xì)胞，偶見紅細(xì)胞被吞噬現(xiàn)象，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。2）骨髓象：呈幼紅細(xì)胞增生，偶見紅細(xì)胞系統(tǒng)輕度巨幼樣變，這與溶血時(shí)維生素B12和葉酸相對(duì)缺乏有關(guān)。3）有關(guān)溶血的檢查：血清膽紅素升高，以間接膽紅素為主；新鮮尿檢查可見尿膽原增高；血清結(jié)合珠蛋白減少或消失；可有血紅蛋白尿和Rous試驗(yàn)陽(yáng)性。4）抗人球蛋白（Coombs）試驗(yàn)：分為直接抗人球蛋白試驗(yàn)（DAT，檢測(cè)紅細(xì)胞上的不完全抗體）和間接抗人球蛋白試驗(yàn)（IAT，檢測(cè)血清中的游離抗體），溫抗體型DAT陽(yáng)性，部分患者IAT也陽(yáng)性。當(dāng)抗體數(shù)低于試驗(yàn)閾值時(shí)，DAT可呈陰性。DAT的強(qiáng)度與溶血的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，有時(shí)本試驗(yàn)雖呈弱陽(yáng)性，但發(fā)生了嚴(yán)重溶血；反之，有時(shí)本試驗(yàn)呈強(qiáng)陽(yáng)性，而無(wú)明顯溶血的表現(xiàn)。5）冷凝集素試驗(yàn)：冷凝集素綜合征時(shí)效價(jià)增高。6）冷溶血試驗(yàn)：又稱Donath-Landsteiner（D-L）試驗(yàn)。D-L 型自身抗體屬于IgG型免疫球蛋白，在補(bǔ)體的參與下，可通過(guò)4℃與37℃兩期溶血試驗(yàn)加以檢測(cè)。陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿患者該試驗(yàn)陽(yáng)性。7. 診斷與鑒別診斷1）診斷①有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)，DAT陽(yáng)性，除外其他類型的溶血，可診斷為溫抗體型AIHA；②如DAT陰性，但是臨床表現(xiàn)較符合，腎上腺皮質(zhì)激素或切脾治療有效，除外其他溶血性貧血，可診斷為DAT陰性的AIHA。③有雷諾現(xiàn)象，冷凝集素效價(jià)顯著增高，或DAT C3 型陽(yáng)性、抗IgG陰性，可診斷為冷凝集素綜合征。④有血紅蛋白尿或Rous試驗(yàn)陽(yáng)性，D-L抗體陽(yáng)性可診斷為陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿。2）鑒別診斷病名遺傳或獲得溶血部位缺陷所在實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)治療遺傳性球形細(xì)胞增多癥遺傳性血管外紅細(xì)胞膜球型紅細(xì)胞、滲透脆性顯著增高脾切除海洋性貧血遺傳性血管外珠蛋白肽鏈合成減少小細(xì)胞低色素紅細(xì)胞，鐵增多對(duì)癥、骨髓移植陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿獲得性血管內(nèi)紅細(xì)胞膜缺陷，對(duì)補(bǔ)體敏感蔗糖溶血試驗(yàn)(+)、酸溶血試驗(yàn)(+)、Rous試驗(yàn)(+)、CD59-細(xì)胞＞10%對(duì)癥、雄激素、骨髓移植自身免疫性溶血性貧血獲得性血管外（主要）產(chǎn)生自身抗體Coombs試驗(yàn)(+)皮質(zhì)激素、脾切除、免疫抑制劑8．治療1）病因治療：治療原發(fā)病最為重要。2）糖皮質(zhì)激素：為治療溫抗體型AIHA的主要藥物，潑尼松1~1.5mg/(kg·d)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后，每周減5~10mg，至30mg/d時(shí)減量放緩，1~2周減5mg,，最終希望能用5~10mg/d或10mg隔日長(zhǎng)期維持。治療3周無(wú)效或需要潑尼松15mg/d以上才能維持者，應(yīng)改換其他療法。3) 達(dá)那唑：為弱雄酮類促蛋白合成制劑，可減少巨噬細(xì)胞的FcR數(shù)目，本藥起效較慢，應(yīng)與潑尼松類藥物合用，起效后逐漸將激素類藥物減量，最后可單用達(dá)那唑50~100mg/d維持。副作用有肝損傷、多毛、乏力等，停藥后可好轉(zhuǎn)。4）免疫抑制劑： 環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿等可抑制自身抗體合成，劑量分別為200mg/d、100mg/d和每周2mg。環(huán)孢素A（CsA）抑制T細(xì)胞增殖和依賴T細(xì)胞的B細(xì)胞功能，抑制免疫反應(yīng)，并阻斷與細(xì)胞免疫相關(guān)的淋巴因子作用，無(wú)骨髓抑制作用，用量為3~6mg/kg/d。也可選用酶酚酸酯（驍悉）500mg每日2次。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素雷帕霉素（雷帕鳴，西羅莫司，RAPA）具有增加CD4+/CD25+/Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）而抑制自身免疫的作用，且無(wú)腎毒性和骨髓抑制作用，用量為第1天給負(fù)荷量1.5mg或3mg或6mg，第2天開始給維持量，每天0.5mg或1mg或2mg，連用3個(gè)月，根據(jù)情況逐漸減量至停藥，亦可治療免疫性血小板減少。5）大劑量靜注丙種球蛋白（IVIG）：如需迅速緩解病情時(shí)可應(yīng)用大劑量IVIG，0.4~1.0g//(kg·d)，連用3～5日。6）脾切除糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或需大劑量才能維持緩解者，可考慮脾切除，有效率為60~70%，繼發(fā)性AIHA效果較差。對(duì)冷凝集素綜合征和陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿，切脾無(wú)效。7）血漿置換 采用血細(xì)胞分離機(jī)將患者富含IgG抗體的血漿清除。每周置換血漿200~300ml?？墒棺陨砜贵w滴度下降50%以上。8）輸血：只用于溶血危象或AIHA暴發(fā)型出現(xiàn)心肺功能障礙者，對(duì)慢性型經(jīng)治療貧血無(wú)好轉(zhuǎn)時(shí)也可輸血。輸血前應(yīng)詳查有無(wú)同種異型抗體、自身抗體血型抗原的特異性及交叉配血試驗(yàn)。因AIHA輸血后可能加重溶血，故應(yīng)嚴(yán)格掌握輸血指征。9）其他：近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者使用CD20單抗Rituximab（美羅華）、CD52單抗Cammpath-1H、補(bǔ)體C5單抗Eculizumab等藥物用于治療難治/復(fù)發(fā)AIHA亦取得一定療效。CD20單抗（利妥昔單抗）375mg/m2，1周1次，2~4次，2/3病例有效。近來(lái)發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；敢种苿┮嗄茉黾覥D4+/CD25+/Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量和功能，可試用丙戊酸鈉5~10mg/kg/d。9. 預(yù)后 溫抗體型AIHA：原發(fā)初治患者多數(shù)用藥后反應(yīng)良好，月余至數(shù)月血象可恢復(fù)正常，但需維持治療。反復(fù)發(fā)作者療效差。繼發(fā)者預(yù)后隨原發(fā)病而異，繼發(fā)于感染者感染控制后即愈；繼發(fā)于系統(tǒng)性結(jié)締組織病或腫瘤者預(yù)后相對(duì)較差。冷凝集素綜合征預(yù)后較溫抗體型為好。大多數(shù)患者能耐受輕度貧血，對(duì)勞動(dòng)及體力活動(dòng)影響較小，多數(shù)長(zhǎng)期存活。陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿不致成為慢性嚴(yán)重貧血或死亡的原因。雖然急性發(fā)作時(shí)癥狀嚴(yán)重，但在幾天或幾周后可自發(fā)緩解。但D-L抗體可持續(xù)多年。10. 預(yù)防對(duì)于繼發(fā)于感染的患者，預(yù)防相關(guān)病原體（病毒、支原體、梅毒螺旋體）感染非常重要。對(duì)于冷凝集素綜合征和陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿患者，保溫、避免受寒即使機(jī)體所在環(huán)境溫度超過(guò)冷抗體反應(yīng)的最高溫度是主要的預(yù)防措施。（北京大學(xué)第一醫(yī)院血液科 王文生）參考文獻(xiàn)1. 丁訓(xùn)杰.免疫性溶血性貧血.見：鄧家棟，楊崇禮，楊天楹，王振義，張之南，李家增.臨床血液學(xué).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，上海第1版，2001，628-6472. 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患者：自身免疫性溶血性貧血懷孕2008年2月因?yàn)轭^暈住院，檢查出是自身免疫性溶血性貧血。住院期間服用強(qiáng)的松和硫唑漂磷，出院后計(jì)量慢慢減少，但是血紅蛋白一直不穩(wěn)定，效果不是很明顯2011年2月，發(fā)現(xiàn)自己懷孕了，我很想要這個(gè)孩子，可懷孕后老是感冒，血紅蛋白又下降，2011年7月20號(hào)因?yàn)楦忻皣?yán)重在瀘州醫(yī)學(xué)院住院治療了4天，輸了2個(gè)單位的洗滌紅細(xì)胞，病情有點(diǎn)好轉(zhuǎn)，現(xiàn)在出院在家調(diào)養(yǎng)。不知道自身免疫性溶血性貧血這個(gè)病會(huì)不會(huì)影響孩子？還有，自身免疫性溶血性貧血可以治愈嗎？以后生小孩是剖腹產(chǎn)還是順產(chǎn)好呢？我生了小孩后的臍帶血可以用來(lái)治療自身免疫性溶血性貧血嗎？望得到幫助，謝謝醫(yī)生！華西醫(yī)院血液內(nèi)科劉霆：自身免疫性溶血性貧血懷孕時(shí)的治療自身免疫性溶血性貧血是一種自身免疫紊亂所導(dǎo)致的疾病，需要長(zhǎng)期用藥，維持治療，懷孕后仍需要用藥物維持血紅蛋白水平達(dá)80g/L以上，才能保證胎兒發(fā)育，故應(yīng)選擇副作用小的藥物盡可能維持血紅蛋白水平，相對(duì)來(lái)說(shuō)，強(qiáng)的松對(duì)胎兒的影響更小些，可用強(qiáng)的松維持，必要時(shí)可以輸洗滌紅細(xì)胞或紅細(xì)胞懸液。只要血紅蛋白正常，正常分娩是可以的，何種方式應(yīng)該由產(chǎn)科醫(yī)生決定。臍血對(duì)治療您的自身免疫性溶血性貧血沒(méi)有作用?；颊撸嚎墒俏铱戳藦?qiáng)的松的說(shuō)明，我不敢用啊。害怕對(duì)寶寶造成嚴(yán)重的問(wèn)題，在飲食方面自身免疫性溶血性貧血怎樣調(diào)理更好一些呢？我很希望我的寶寶是健康的華西醫(yī)院血液內(nèi)科劉霆：如果連溶血都控制不住，貧血對(duì)胎兒發(fā)育影響更大，甚至造成流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)。自身免疫性溶血性貧血治療的藥物中最有效和對(duì)胎兒影響最小的藥物，就是潑尼松了，而且在妊娠3月后使用，造成胎兒畸形的幾率很小。飲食對(duì)自身免疫性溶血性貧血無(wú)效。治療的關(guān)鍵是控制自身抗體對(duì)紅細(xì)胞的破壞?；颊撸簞⒋蠓?，我?guī)滋煊秩z查血紅蛋白，又下降到61g了，我真的不知道該怎么辦，我真的很擔(dān)心我肚子里的寶寶，希望能得到你的幫助！！華西醫(yī)院血液內(nèi)科劉霆：必須用激素，才能控制自身免疫性溶血性貧血，而且對(duì)胎兒沒(méi)有多大影響。